Las nuevas estrellas de la investigación en medicina regenerativa, las células madre iPS o de la tercera vía, acaban de sufrir su primer tropezón serio, según un nuevo estudio.

La dificultad que surgió es que el proceso de reprogramación que se usa para obtenerlas a partir de simples células de la piel no es perfecto: las células madre iPS preservan en su genoma cierta memoria de su origen adulto, y esas marcas persisten en cualquier órgano o tejido que se derive de ellas.

El problema tendrá que ser resuelto antes de poder usar esos tejidos para trasplantes, que es la gran esperanza que suponen estas técnicas para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes, la diabetes y otras dolencias hoy incurables.

Desde su descubrimiento hace cuatro años por el investigador japonés Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto, las células iPS (células madre de pluripotencia inducida, por sus siglas en inglés) han revolucionado la investigación en medicina regenerativa. Se obtienen retrasando el reloj (reprogramando) a simples células de la piel o el pelo de un paciente, pero son tan versátiles como las células madre embrionarias.

Tras unos años de avances prometedores sobre las células iPS, un equipo dirigido por Joseph Ecker, del Instituto Salk de California, ha descubierto ahora un problema inesperado. El proceso de reprogramación que transforma las células de la piel en células madre no borra por completo el programa genético de las primeras. Algunos puntos calientes (hot spots) del genoma persisten en su estado de piel adulta, y siguen así incluso después de que los científicos conviertan las células iPS en otros tipos de tejidos aptos para efectuar trasplantes.

La investigación que dio lugar a este descubrimiento fue publicada en Nature, y uno de sus autores es James Thomson, el embriólogo de la Universidad de Wisconsin que obtuvo en 1998 las primeras células madre de embriones humanos y abrió así un nuevo continente a la medicina regenerativa.

Pese a la gran promesa de las células iPS, las líneas de investigación que ahora mismo están más cerca de una aplicación clínica se basan en células madre embrionarias.

Y también son estas las que se han visto afectadas por una decisión judicial en Estados Unidos. El conservadurismo religioso se opone a estas células porque implican la destrucción de embriones humanos de dos semanas congelados en las clínicas de fertilidad. Las células iPS no requieren ese paso.

Los problemas de reprogramación detectados por Ecker tienen relación con una de las áreas de investigación más activas de la biomedicina actual: la epigenética.

Durante el desarrollo embrionario, las células son asignadas a un destino según su posición, pero luego deben recordarlo mientras se mueven y proliferan. Esa memoria no está escrita en la secuencia de ADN (ccatatgg...), sino en otras moléculas que se le pegan encima, y por eso se llama epigenética (encima de los genes, literalmente).

Las principales entre esas moléculas son unas proteínas llamadas histonas y el radical más simple de la química orgánica: el metilo (-CH3), que se puede pegar tanto a las histonas como al propio ADN. Por lo común, la metilación de un gen en una célula conduce a su inactivación en todas las células que descienden de ella: de ahí la memoria.

Ecker y sus colegas han examinado por primera vez los metilomas, o perfiles de metilación del genoma, de cinco líneas células iPS humanas mantenidas en cultivo, y los han comparado con los de células madre embrionarias, células madre adultas (las que renuevan ciertos órganos del adulto, como la piel) y otros tipos celulares diferenciados (especializados) a partir de los anteriores.

Los resultados muestran que la mayor parte del metiloma de las células iPS es idéntico al de las células madre embrionarias, como cabía esperar dado el idéntico potencial de desarrollo de ambas. Pero no del todo: por un lado, el metiloma difiere un poco entre unas líneas iPS y otras. Y todas ellas difieren de las células embrionarias en varias zonas del genoma. Sobre todo cerca de las puntas de los cromosomas (telómeros) y de otras zonas (centrómeros) esenciales para el reparto equitativo del material genético entre las dos células hijas.

El método de reprogramación descubierto por Yamanaka es muy simple: consiste en añadir a las células de la piel tan solo cuatro genes, o bien las cinco proteínas que esos genes fabrican. Esta simplicidad es muy deseable si estas técnicas están llamadas a llegar algún día a la práctica clínica.

Pero algunas de las imperfecciones que muestran las iPS en sus perfiles de metilación -o en el estado epigenético del genoma- se deben a que ese proceso de reprogramación es imperfecto. Es decir, que algunas de las zonas del genoma que están metiladas en las células originales de la piel siguen estándolo en las células iPS reprogramadas a partir de ellas.

Pero no lo están en las células madre embrionarias. Es la primera diferencia importante hallada entre estos dos tipos de células, y supone una llamada a la precaución para los científicos del sector.

Aspectos clave

Las células iPS (células madre de pluripotencia inducida) han revolucionado la investigación en medicina regenerativa. Se obtienen retrasando el reloj a simples células de la piel o el pelo, pero logran ser tan versátiles como las células madre embrionarias.

Un problema imprevisto

El proceso de reprogramación que transforma las células de la piel en células madre no borra por completo el programa genético de las primeras.

Algunos puntos calientes del genoma persisten en su estado de piel adulta, y permanecen así.
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