Leucemia Aguda
    Definición y Características Generales:
Vamos a partir por la definición de leucemia aguda: proliferación clonal que se origina a nivel de la medula ósea y que da origen a células inmaduras llamadas blastos, que pueden tener un origen linfoide o mieloide. Eso nos dará el nombre y el tipo de leucemia. Hay una detención de la maduración, las células maduran solo hasta cierto punto y empieza a haber un acumulo de células inmaduras. Es de aparición rápida, habitualmente en promedio una leucemia aguda tiene una presentación clínica que aparece dentro de 3 semanas. Por lo tanto, esto es una ventaja sobre las otras neoplasias en el estado nutritivo del paciente, ya que éste no alcanza a tener una baja de peso ni compromiso nutricional, es decir, son pacientes que están bien conservados. Esto es importante porque van a tener que soportar la terapia contra la enfermedad. Son las más frecuentes.
    Epidemiologia
La leucemia aguda corresponde al 10% de las neoplasias en el adulto, en el niño es la más frecuente, en el adulto no. Es la primera causa de muerte en un paciente joven por cáncer. Dentro de los adultos entre las leucemias mieloides y las linfoblasticas lo que nosotros vemos es que dos tercios (ósea alrededor de un 75%) corresponde al tipo de leucemia de estirpe mieloide a diferencia de los niños que son habitualmente de estirpe linfoide o linfoblastica.
    Fisiopatología:
La alteración está a nivel genético, ya que hay una mutación a nivel de una de las células precursoras. O sea, la mutación se produce a nivel de las células inmaduras, y son éstas las que se transforman en células neoplasicas. Se produce una proliferación sin diferenciación, no maduran y se empiezan a acumular en la medula ósea. A veces, la enfermedad puede infiltrar algunos órganos secundarios una vez que pasa a la sangre, pero el origen siempre es a nivel de la medula ósea.
La alteración genética que nosotros podamos encontrar va a estar en todos los precursores, es decir que si hay una leucemia la alteración no solo está en la serie granulositica, si hacemos un estudio en los precursores de las series eritoblasticas o de la serie megacariocitica también va a estar la alteración allí, y esto es porque la alteración está a nivel de una célula bastante inmadura.


Como resumen:


    Etiología
La causa de la leucemia aguda en general no se sabe, es idiopática. Lo que sí se sabe es que hay ciertas asociaciones con otras etiologías, como por ejemplo, la exposición a algunas radiaciones ionizantes o a ciertos tóxicos del área industrial como el benceno. Además, las mismas quimioterapias administradas a los enfermos de otro tipo de neoplasia también pueden producir alguna alteración a la célula y con el tiempo, habitualmente después de 5 años, puede eventualmente aparecer una leucemia aguda. Hay pacientes que han sido tratados por otras razones, como un cáncer de mama o un linfoma, que han sido sometidos a quimioterapia y que después de 5 o 10 años les aparece una leucemia aguda. Hay que destacar que esto no pasa en todos los pacientes, solo hay una asociación que eventualmente puede pasar.
Factores predisponentes:
- Otras leucemias crónicas como la mieloide crónica y la mielodisplasia, que son enfermedades hematológicas crónicas que en alguna parte de su evolución puede dar una transformación leucémica.
- Algunas enfermedades congénitas como la trisomía 21, también tiene mucho más posibilidades de aparecer una leucemia que una persona normal (aumenta 20 veces).

    Clínica:
Aparición y evolución rápida, 2-3 semanas y las manifestaciones son básicamente dos: la insuficiencia medular y síndrome tumoral.
Insuficiencia medular:
En la médula ósea se producen los elementos figurados, como son los glóbulos  rojos, linfocitos y plaquetas, por lo tanto, al producirse esta proliferación de celulas inmaduras neoplasicas van a ir reemplazando a la médula e invadiéndola y esto hará que la hematopoyesis normal vaya disminuyendo.
Lo más importante que se produce en las leucemias es el síndrome anémico. Prácticamente todos los pacientes con leucemia aguda llegan con anemia. También puede estar asociado a manifestaciones hemorrágicas porque están disminuidas las plaquetas. Además, se asocia a síndrome purpúrico. Además, al disminuir los neutrófilos y leucocitos normales, y  aumentar células del área granulocitica inmaduras y no funcionales, disminuye toda el área inmunitaria y la posibilidad de hacer infecciones es bastante alta. Lo  habitual es anemia más algo, puede ser anemia más purpura (lo habitual) o anemia más fiebre (que se traduce en infección), o pueden ser las 3 cosas juntas. Llegan los enfermos bastante descompensados con anemia, fiebre y manifestaciones hemorrágicas. Estas hemorragias son superficiales y muco-cutaneas, lo que significa que tienen epistaxis. A nivel de la boca hay pequeñas erosiones o gingivorragias espontáneas, o en la mujer afecta la parte ginecológicas como metrorragias, o equimosis o petequias a nivel de las extremidades.
Síndrome tumoral:
Es una manifestación menos frecuente. Se caracteriza por presentar adenopatías, hepato-espleniomegalia, o alguna infiltración a nivel de alguna mucosa o lesiones de la piel. También puede haber hipertrofia gingival que puede tener hemorragias asociadas y que pueden sobreinfectarse y  aparecer como gingivitis. Habitualmente, se ve más en  leucemia linfoblastica aguda que en la mieloide. Puede existir un compromiso neurológico, en donde hay alteración de conciencia y compromiso de algunos nervios craneales. A nivel genital puede haber compromiso testicular u ovárico.
    Laboratorio:
En un paciente con leucemia, lo más llamativo es el hemograma, que es el primer examen que uno les toma, donde destaca la anemia (disminución de la cantidad de glóbulos rojos) asociada a alguna otra alteración como trombocitopenia y leucocitosis o incluso leucopenia. Lo habitual es leucocitosis porque aumenta cantidad de leucocitos, pero de forma inmadura (blastos), los cuales no son funcionales.
Aquí hay una imagen de un frotis de sangre en que hay glóbulos rojos y células inmaduras que tienen como características ser grandes, heterogéneas, algunas presentan nucléolos en el núcleo. Son los llamados blastos y lo normal es que no estén presentes en la sangre.
Nosotros con el examen clínico más el hemograma con células sugerentes inmaduras que sean blastos, debemos confirmar el diagnostico de leucemia.
¿Cómo se confirma? El examen básico, como el origen es a nivel de la medula, es hace un mielograma que es una punción a nivel del esternón o de la cresta iliaca, que generalmente es suficiente para confirmar el diagnostico. A veces se requiere hacer una biopsia a nivel de la cresta iliaca solo cuando la muestra es insuficiente o cuando hay algún problema en el mielograma.


Esta es la visión que vamos a tener a nivel de la médula. Lo normal en un adulto sano es que la hematopoyesis corresponda aproximadamente al 50% de la celularidad a este nivel.
En pacientes con leucemia aguda la proliferación es indiscriminada y la hematopoyesis normal disminuye, por lo tanto, hay una hipercelularidad mayor al 50%  que corresponde a presencia de blastos.
Hay un criterio basado en el conteo (cantidad) de células para hacer el diagnostico de leucemia aguda que es cuando hay más de un 20% de blastos. Menos de un 20% tienen otros nombres que puede o no corresponder a leucemia, pero sobre 20 siempre es.
    Estudio y Diagnóstico
 Ya sabemos que el paciente tiene leucemia, pero hay que afinar el diagnostico y saber qué tipo de leucemia es para un tratamiento correcto y un conocimiento del pronóstico, ya que hay una diferencia en cuanto al pronóstico en la respuesta al tratamiento y por eso cada una se trata diferente.. Hay que terminar de hacer el estudio con la inmunología: inmunofenotipo y citometria de flujo, además de estudios genéticos que se le hacen a las células.
Por lo tanto:
a)    Clínica
b)    Morfología (sangre y médula ósea): Mielograma  y tinciones de Citoquímica. Determina 2/3 de las Lucemias Agudas
c)    Inmunología : Inmunofenotipo y Citometría de flujo.
d)    Citogenético (cariograma, FISH y PCR)
Clasificación FAB (dada por estos estudios adicionales)
Las leucemias agudas se clasifican en leucemia linfoblastica aguda y leucemia mieloide aguda según su estirpe. Dentro de las linfoblasticas agudas además hay 3 subtipos que por citología (morfología) se clasifican en L1, L2 y L3. Las más frecuentes son L1 (en niños) y L2 (en adultos). L3 es la menos frecuente, pero de peor pronóstico.
 Dentro de esto, en base al inmunofenotipo (tipo de marcador), como la leucemia es de origen linfoblastico, hay dos posibilidades: o son de origen B o son T, y dentro del mismo B y del mismo T podemos saber que tan inmaduro es para afinar el diagnostico.
Dentro de la mieloide hay más subtipos. Usando la citología y el inmunofenotipo, podemos clasificarla de la M0 a la M7 (8 subtipos). Algunos de ellos son parecidos: M0, M1 y M2 corresponden al 50% y se tratan más o menos igual. Pero la que hace la diferencia es la leucemia promielocitica o M3, que tiene una característica especial que es la de mejor pronostico, se trata de forma diferente con quimioterapias más otros medicamentos y es, en general, la que puede llegar a una remisión de  más del 90%, y en un control a 5 años también es alrededor de un 90%. Dentro de lo malo es la de mejor pronóstico.

Como resumen:


Inmunofenotipo
Son los marcadores. Esta célula de inmunofenotipo normal es una célula de la hematopoyesis. La célula totipotencial es habitualmente CD34, todas las células tienen una base de marcadores y se les van adicionando otros. Por ejemplo, el granulocito es por lo general CD 34-38, pero la diferencia la hace en el 33 y el 13. Así nosotros podemos ir tipificando el origen de estas células. Estos son los inmunofenotipos normales:
Cél Totipotencial CD34 - CD38
CD34 – 38 – 33 – 13: Granulocito /Monocito
CD34 – 38 – 2 – 7: Linfocito T
CD34 – 38 – 10 – 19: Linfocito B
CD34 – 38 – 41: Plaquetas
CD34 – 38 – 71: Eosinofilos

A nivel de leucemia, las células inmaduras morfológicamente que tienen marcadores  33 y 13 sabemos que son de origen mieloide y que pertenecen a serie granulocito/monocito, pero también dentro de la evolución las células van adquiriendo y perdiendo marcadores y esta aberrancia de los marcadores indican que son células neoplasicas. Por ejemplo, una célula de  una leucemia mieloide aguda va a tener estos marcadores 33 y 13 pero también expresará algunos marcadores que no le corresponde, como un CD7, CD2 o CD10 que corresponden a linfocitos.
Citometría de flujo
Técnica por la cual se determinan estos marcadores. Es una técnica que apareció en los últimos años. La muestra de la medula se incuba con unos marcadores específicos que son anticuerpos monoclonales. Tenemos en la imagen a la izquierda la visión morfológica. Por ejemplo, si nosotros queremos identificar CD33  tenemos un anticuerpo monoclonal anti-CD33 que estará marcado. Entonces queda una fluorescencia. Las células se hacen pasar por el citómetro que las va detectando. Cuando son positivo marca en ciertos sectores, como muestra la figura de la derecha. Estas imágenes son las que salen en el citómetro. Así nosotros vamos a saber si esas células son CD33 positivo o negativo. Se usa para las dos leucemias linfoblastica y mieloide, cada una tiene sus marcadores específicos.
Leucemia Linfoblástica Aguda:
  
Leucemia Mieloide Aguda:
  
Citogenético (cariograma)
En la misma muestra se hace un cariograma con bandeo G. En él están todos los cromosomas y así podemos buscar alguna alteración específica que estén asociadas a algún tipo de leucemia, como traslocaciones, inversiones, deleciones, etc. Esto nos sirve para el diagnostico y la terapia. Por ejemplo: si el paciente tiene traslocación 9.22 que sería en el cromosoma filadelfia (uno de los más conocidos) nosotros hacemos el diagnostico y le damos la terapia. Esto nos sirve como marcador para saber si el paciente respondió o no a la terapia viendo si el marcador desapareció o no, obviamente lo ideal es que desaparezca. Si no desapareció, lo más seguro es q la enfermedad se curó solo  parcialmente y que vuelva a recaer.




FISH
Otra forma de buscar a nivel cromosómico es a través del FISH. Aquí hay una imagen que son fluorescencias con hibridizacion en donde hay una traslocación en el cromosoma 9.22 (filadelfia). Lo que nosotros tenemos que ver son señales de fusión. Por ejemplo, en la interface de la célula a la derecha los cromosomas están separados, en cambio en la de la izquierda están fusionados, esto significa que hay una traslocacion de un cromosoma a otro. (Leer texto bajo la imagen)


    Tratamiento
Lo importante es confirmar el diagnostico y luego tipificar la leucemia.
-    Aislamiento protector: Ya que estos pacientes son inmunodeprimidos. Se les da al momenton de ser hospitalizados.
-    Uso de hemoderivados(Gl. Rojos, Plaquetas, PFC, etc.): Hematopoyesis normal disminuye, por lo que la regeneración es poca, así que se hacen transfusiones sanguíneas de lo que sea necesario.
-    Usa de factor estimulante de colonias (G-CSF).
-    Uso de antibióticos, anti fúngicos y antivirales por las infecciones que pueden presentar estos pacientes.
-    Prevención de la lisis tumoral
-    Quimioterapia: Es el tratamiento especifico Puede ser quimioterapia sola o con trasplante.

    Curva de sobrevida
No ha cambiado mucho en el tiempo.
La línea continua indica que solo con quimioterapia se logra sobrevida del 40% en 3 a 5 años. Cuando se adiciona el trasplante autólogo se aumenta a un 50% aprox., y en el alogenico se logra un 60%. Las mejores estadísticas se dan con quimioterapia y trasplante alogenico, aunque sigue siendo una enfermedad con alta mortalidad y difícil de controlar.

    Visión Global
 
Acá hay una visión global de la leucemia. Parte desde el diagnóstico clínico y a través de hemograma. Luego, hay que solucionar primero las urgencias que presenta enfermo antes de poder tratarlo con quimioterapia, ya que ésta no se hace si hay infección o hemorragia,  y también tratar las disfunciones orgánicas. El órgano más importante es el riñón porque ayuda a depurar los elementos tóxicos de la terapia.
Se debe hacer la clasificación precisa del tipo de leucemia y determinar el pronóstico. Además, hay que hacer una evaluación general pre-tratamiento, que a veces son adaptados según el estado general del paciente, su edad y tipo de leucemia. No todos los enfermos son capaces de soportar las dosis estandarizadas del tratamiento de quimioterapia, para eso son las adaptaciones.
Tratamiento final es quimioterapia con o sin trasplante. Nunca el trasplante de inmediato.

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