Tubulopatias del adulto
    En la mayoría de las situaciones, las tubulopatías del adulto son enfermedades determinadas genéticamente y representan defectos en la reabsorción, secreción, producción hormonal o grado de respuesta a la acción de las hormonas.
    Aunque el conocimiento fisiopatológico de la mayoría de los trastornos tubulares no es completo, actualmente es posible influir en su desarrollo gracias a la posibilidad de mantener un nivel adecuado de determinadas sustancias en las que está alterada su reabsorción o evitar aquellas en las que se produce un defecto en su secreción.
    También, los efectos tóxicos de una determinada sustancia pueden quedar minimizados aumentando la ingesta hídrica.
    Por último, es necesario también conocer la existencia de diversos trastornos  tubulares que determinan una serie de anomalías que no revisten importancia clínica.



DEFECTO TUBULAR RENAL DEL TRANSPORTE DE FOSFATO


-Pueden desarrollarse una serie de manifestaciones clínicas:

a)    Raquitismo resistente a la Vitamina D

b)    Síndrome de Fanconi

c)    Pseudohipoparatiroidismo  (enf. de Albrigth )

d)    Asociación con tumores mesenquimáticos

e)    Asociación con diversas endocrinopatías

 Las tres primeras son hereditarias.


Fisiopatología del manejo de Fosfato


   
    Solo entre un 10% y un 15% del fosfato filtrado es excretado por la orina, por lo que la reabsorción tubular del fósforo estará entre el 85% y el 90%. La reabsorción se produce mediante un mecanismo de transporte activo, de capacidad limitada, semejante al de la glucosa. Entre un 60% y un 70% del fosfato filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal. En las porciones proximales de los túbulos distales se reabsorbe entre un 10% un 15% del fosfato filtrado, pudiendo la porción cortical  de los túbulos colectores  reabsorber de un 10% a un 15% del fosfato filtrado incluso en ausencia de hormona paratiroidea, si bien esta parte de la nefrona es especialmente sensible a la acción de la hormona paratiroidea.

    Los factores reguladores de la excreción de fosfato por orina son:     
              -El nivel plasmático de la hormona paratiroidea
         -La ingesta de fosfato en la dieta.


    Un aumento de la hormona paratiroidea, trae como consecuencia inmediata un aumento de la fosfaturia debido a una marcada disminución de la reabsorción de fosfato en el túbulo renal proximal.


    El mecanismo íntimo de la inhibición de la reabsorción de fosfatos por la hormona paratiroidea se encuentra en:

       
        -Efecto del ( AMPc ) en orina
        -Disminución de la reabsorción de sodio y agua en el túbulo proximal
        -Alcalinización del líquido tubular proximal por desvío del tampón fosfato hacia el PO4H= que es menos transportable.



RAQUITISMO RESISTENTE A LA VITAMINA D

    Es una tubulopatía hereditaria con rasgo dominante ligado al cromosoma X, desarrollando:

    -Raquitismo u osteomalacia
    -Hipofosforemia
    -Disminución en la reabsorción tubular de fosfatos
    -Calcémia normal
    -Calciuria normal o reducida
    -Disminución en la absorción gastrointestinal de Calcio y Fósforo
    -Resistencia a dosis elevadas de Vitamina D

    En niños la manifestación clínica es de baja estatura, con raquitismo o sin él, y en adultos, la presencia de osteomalacia.

    Radiológicamente el raquitismo se manifiesta en las metáfisis distales de los huesos femorales y en las proximales de los tibiales. Se  pueden ver, igualmente, imágenes de pseudo fracturas y fracturas verdaderas en huesos largos.
    La baja estatura se debe fundamentalmente al acortamiento de los huesos de las piernas. Presentan también anomalías dentarias en forma de pérdida de piezas dentarias, formación de abscesos y fístulas gingivales.
    La patogénia de este cuadro no ha sido totalmente desvelada ya que se encuentran niveles normales tanto de hormona paratiroidea como de Vit. D.

RAQUITISMO DEPENDIENTE DE LA VITAMINA D

    Las manifestaciones clínicas de esta situación son la consecuencia de una cantidad insuficiente de metabolitos activos de la Vitamina D.
    -Clínicamente estos pacientes presentan:
a)    Hipocalcémia
b)    Hipofosforemia
c)    Lesiones óseas severas por raquitismo, que responden a dosis altas de Vitamina D.
En su evolución desarrollan fosfaturia, aminoaciduria  y un hiperparatiroidismo secundario.
PSEUDOHIPOPARATIROIDISMO


    Es un trastorno heterogéneo caracterizado por la presencia de hipocalcémia, hiperfosforemia y un hiperparatiroidismo asociado.
    Las manifestaciones somáticas son variables denominándose en su conjunto como la osteodistrofia hereditaria de Albrigth y se caracteriza por:
            -Baja estatura
            -Facies redondeada
            -Braquidactília
            -Trastornos de la función intelectual.

    Se ha demostrado una resistencia intrarrenal a la acción de la hormona paratiroidea localizada a nivel proximal, con una incapacidad de dicha hormona de aumentar el nivel del AMPc urinario.



DEFECTO TUBULAR DEL TRANSPORTE DE AMINOACIDOS

    Las aminoacidurias representan un grupo de trastornos caracterizados por una excreción urinaria de aminoácidos superior a la normal. Esta excesiva excreción de aminoácidos podría deberse a un defecto metabólico, a un defecto de transporte a nivel de los túbulos renales o a una combinación de ambas alteraciones.


Transporte tubular de aminoácidos

    Los aminoácidos circulantes se filtran libremente en los glomérulos y son reabsorbidos a nivel tubular en un 95%-99%, sobre todo en el túbulo contorneado proximal.
    La reabsorción de los aminoácidos se realiza mediante un mecanismo de trasporte activo contra un gradiente electroquímico utilizando el Sodio como cotransportador y con consumo de energía.




Clasificación de las aminoacidurias

-Aminoácidos monoamínicos (Enfermedad de HARTNUP)

a)    Metionina
b)    Triptófano
c)    Histidina.

-Manifestaciones clínicas: -Pelagra
                      -Ataxia
                      -Trastornos psiquiátricos


-Aminoácidos diamínicos: (CISTINURIA)

a)    Cistina
b)    Lisina
c)    Arginina y Ornitina.
       

CISTINURIA: Es la consecuencia de un transporte defectuoso de
Cistina y  otros aminoácidos dibásicos como la Lisina, Arginina y Ornitina, tanto a nivel intestinal como en los túbulos renales.
    Se trata de una enfermedad hereditaria recesiva que afecta al transporte tubular de dichos aminoácidos y la clínica se caracteriza por la precipitación de Cistina en la orina, con la formación de cálculos.
    El defecto se localiza en el gen r-BAT ( relacionado con el  transporte tubular de aminoácidos  ) del brazo corto del cromosoma 2, si bien, en contra de lo que se creía, no se trata de una enfermedad monogénica sino que presenta una heterogeneidad  genética.
    En cuanto a la clínica, el hecho de tener una cistinuria elevada, no implica necesariamente la formación de cálculos de cistina, y al contrario, cistinurias no muy intensas pueden desarrollar litiasis por cistina.
    Como tratamiento, se ha mostrado eficaz un aumento del débito urinario a lo largo de las 24 h., por encima de 4.000 cc. Otros como la D-penicilamina y alfa mercaptopropionilglicina, si bien estos últimos muestran efectos secundarios.


GLUCOSURIA RENAL

    Se define como una entidad clínica en la cual se excreta una cantidad significativa de glucosa por la orina, en ausencia de hiperglucemia.

a)    La cantidad de glucosa eliminada por la orina puede oscilar entre 5 y 100 grs/dia
b)    La glucosuria se detecta en todas las muestras de orina, incluyendo muestras en ayunas.
c)    Debe determinarse que se trate efectivamente de glucosa y no de otros azúcares.
d)    La prueba oral de tolerancia a la glucosa debe ser normal.

Existe a nivel tubular proximal un transporte máximo de glucosa entre 290 y 325 mgr/min/1,73 m2.                            La glucosuria renal aislada se trata en general de un proceso tubular benigno, no tiene tratamiento, aconsejando únicamente al paciente evitar el ayuno prolongado.


SINDROME DE FANCONI

    Se trata de un trastorno generalizado del transporte tubular proximal que se manifiesta por la presencia de fosfaturia, aminoacidúria, glucosuria y de manera menos constante por pérdidas urinarias excesivas de bicarbonato, ac. úrico, potasio y calcio.
    En niños la sintomatología viene dada por osteomalacia o raquitismo, retraso en el crecimiento, acidosis crónica y síntomas relacionados con la hipopotasemia.
    En adultos el S. de Fanconi viene asociado a otras patologías como el mieloma múltiple, enfermedad de Wilson o diversos tóxicos tubulares como las tetraciclinas pasadas de fecha, metales pesados, intoxicación por la vit. D etc...
    Clásicamente el S. de Fanconi ha sido atribuido a un defecto generalizado de los procesos de reabsorción tubular proximal dado que se sabe que el fósforo, los aminoácidos y la glucosa se reabsorben tal vez de manera única a ese nivel.


DIABETES INSIPIDA NEFROGENICA

    Se trata de un trastorno de las células tubulares renales caracterizado por una insensibilidad de las mismas a la hormona antidiurética tanto endógena como exógena. Puede tratarse tanto de una enfermedad hereditaria con un patrón ligado al sexo, como de una enfermedad adquirida por anomalías electrolíticas (hipercalcémia, hipopotasemia), como una complicación en el tratamiento con ciertos medicamentos (Demeclociclina, Litio) y como la manifestación de diferentes enfermedades sistémicas como el S. de Sjögren o la amiloidosis.
    Clínicamente se caracteriza por poliuria, polidipsia y una marcada alteración en la capacidad de concentración urinaria. Presenta tanto una hipostenuria como isostenuria, con resistencia al tratamiento con vasopresina.
    El aumento de la osmolaridad plasmática y la disminución del volumen plasmático son los estímulos más importantes para la liberación de hormona antidiurética ADH. Una vez liberada actúa sobre las células epiteliales de los túbulos colectores y porción final de los túbulos contorneados distales, para aumentar su permeabilidad al agua. Este efecto está mediado por la acción intracelular del AMPc y su degradación está catalizada tanto por el calcio como por las prostaglandinas.
    El diagnóstico diferencial deberá hacerse con dos entidades en las que existe poliuria como son: la poliuria psicógena y la diabetes insípida central ó hipofisaria. El paciente con una diabetes insípida nefrogénica no responderá ni a la deprivación de líquido ni a la vasopresina exógena.
    El tratamiento consiste en mantener una adecuada hidratación oral y eliminar los medicamentos que hayan podido ser los causantes del síndrome, así como la corrección de otras anomalías electrolíticas como la hipercalcémia, la hipopotasemia etc... En ocasiones se han utilizado diuréticos tiazídicos para reducir el flujo urinario en pacientes con diabetes insípida central o nefrogénica, siendo así mismo aconsejable una reducción de la sal en la dieta, consiguiendo de esta manera un balance negativo de sodio y una disminución de la diuresis.
    Para el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica se ha asociado recientemente a las tiazidas un inhibidor de las prostaglandinas como la Indometacina, consiguiendo una marcada disminución del volumen urinario.
ACIDOSIS TUBULAR RENAL

    Se trata de un síndrome caracterizado por acidosis metabólica, hipopotasemia, hipercloremia y un pH urinario superior a 5,4
    Se distinguen dos situaciones, la acidosis tubular distal o clásica y la acidosis tubular proximal. Existe una forma intermedia entre ambas y recientemente se ha descrito la llamada acidosis tubular  tipo IV caracterizada por una resistencia tubular a la acción de la aldosterona.

Acidosis tubular distal o tipo I: Esta patología puede aparecer de manera aislada o asociada a otras enfermedades.

    Patogenia:
            -Trastorno en la secreción activa de Hidrogeniones
            -Incremento de la difusión retrógrada de Hidrogeniones, Bicarbonato y CO2.
            -Defecto del reingreso del Bicarbonato a nivel de la membrana baso lateral.


Clínica: El pH urinario está persistentemente elevado, superior a 5,5. Es frecuente la hipercalciuria pudiendo dar lugar a nefrolitiasis.

    Etiología:

Enfermedades autoinmunes:
            -Hipergammaglobulinemia
            -Síndrome de Sjögren
            -Hepatitis crónica activa
            -Cirrosis biliar primaria
            -Lupus eritematoso sistémico

Enfermedades asociadas a nefrocalcinosis:
            -Hiperparatiroidismo primario
            -Intoxicación por Vitamina D
            -Hipercalciuria idiopática
            -Hipertiroidismo
            -Riñón en esponja medular

Nefropatía medicamentosa:
            -Anfotericina B
            -Analgésicos

Nefropatía túbulo-intersticial:
            -Pielonefritis crónica
            -Uropatía obstructiva
            -Enfermedad de los Balcanes


Acidosis tubular proximal tipo II

    Se produce por una disminución en la reabsorción proximal del bicarbonato filtrado y una reabsorción aumentada del cloro, dando lugar a una acidosis hiperclorémica.
    El diagnóstico se realiza con la medida de la bicarbonatúria tras la infusión de bicarbonato. Aparecerá bicarbonato en la orina aún sin alcanzar  cifras normales de bicarbonato en plasma.
    Esta disfunción tubular puede encontrarse sola o asociada a otras alteraciones tubulares como glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria, etc...Se produce además un aumento en la excreción de potasio por orina. La calciuria es normal o ligeramente elevada y puede existir además una lisozimuria y un aumento en la excreción urinaria de cadenas ligeras.
    Los adultos con una acidosis tubular proximal tienen tendencia a la osteopénia, sin fracturas

    Etiología:
Enfermedades sistémicas trasmitidas genéticamente:
            -Cistinosis
            -Enfermedad de Wilson
            -Tirosinemia
            -Galactosemia
            -Intolerancia hereditaria a la fructosa

Estados disproteinémicos:
            -Mieloma múltiple
            -Gammapatía monoclonal


Hiperparatiroidismo secundario con hipocalcémia crónica:
            -Deficiencia o resistencia a la Vit.D
            -Dependencia de la Vit D

Nefropatía medicamentosa:
            -Tetraciclinas pasadas de fecha
            -Aminoglucósidos

Nefropatía por metales pesados:
            -Plomo
            -Mercurio

Nefropatías túbulo-intersticiales:
            -Síndrome de Sjögren
            -Enfermedad quística medular
            -Trasplante renal

Otras:                 -Síndrome nefrótico
            -Amiloidosis
            -Osteoporosis



Manifestaciones clínicas de la acidosis tubular proximal o Tipo II:


    Se observa fundamentalmente un retraso en el crecimiento, sin lesiones óseas ni nefrocalcinosis. El equilibrio ácido-base no se encuentra muy alterado ya que una vez que el bicarbonato desciende por debajo de su trasporte máximo, la excreción de ácido es suficiente para mantener un estado de equilibrio. Al disminuir la bicarbonatúria, disminuye también la pérdida de sodio y potasio por la orina.
    El tratamiento de la acidosis tubular proximal requerirá la administración de bicarbonato junto a suplementos de potasio por vía oral.




SINDROME DE BARTTER: Se caracteriza por la existencia de hipopotasemia y pérdida renal de potasio, alcalosis metabólica hipoclorémica y aumento en sangre de la angiotensina II circulante y de la aldosterona, en ausencia de edemas e hipertensión arterial.
    Se observa además, una hipertrofia o hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y retraso en el crecimiento.
    Un hecho característico del síndrome de Bartter es la existencia de hiperreninemia y ocasionalmente existe hipomagnesémia, hiperuricémia y excreción urinaria aumentada de Prostaglandina E2 y otras prostaglandinas de origen renal.
    El mecanismo patogénico parece encontrarse en un defecto en la reabsorción del cloruro sódico en la porción gruesa ascendente del asa de Henle, estando incrementada la eliminación de Cloro por orina. La pérdida renal de Potasio se origina por el incremento de la oferta de Sodio en el túbulo distal.
    El tratamiento se realiza mediante suplementos de Potasio por vía oral y ocasionalmente con inhibidores de las prostaglandinas.

    SINDROME DE GITELMAN: Se trata de un trastorno tubular  con hipopotasemia, hipomagnesémia, hiperreninismo y alcalosis metabólica similar al Bartter; en el que existe hipocalciuria, una capacidad de concentración renal normal y una morfología glomerular normal,  en ausencia de síntomas  a excepción de episodios transitorios de debilidad muscular o tetania. Además, en los pacientes con síndrome de Gítelman, la respuesta calciurica a la furosemida está anulada, lo que permite la diferenciación de los pacientes con síndrome de Bartter, que muestran una respuesta calciurica incrementada a la furosemida.
  Se ha establecido que el síndrome de Gítelman se produce por una reducción del transporte de ClNa en el túbulo contorneado distal debido a una mutación genética en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas.


    SINDROME DE LIDDLE:
    Se trata de un trastorno familiar caracterizado por la existencia de hipertensión arterial e hipopotasemia, con pérdida renal de potasio y alcalosis metabólica en ausencia de un aumento en la producción de aldosterona. El tratamiento se realiza mediante diuréticos distales del tipo del Triamterene o el Amiloride a largo plazo.
    SINDROME DE GORDON:
    También denominado el Pseudohipoaldosteronismo Tipo 2, se trata de un síndrome familiar caracterizado por la presencia de una acidosis metabólica hiperclorémica, hiperpotasemia, hipertensión arterial, hiporreninemia e hipoaldosteronismo. El defecto primario parece estar constituido por una hiperabsorción de cloro y sodio en el túbulo contorneado distal. La llegada al túbulo colector cortical de una orina pobre en CLNa dificulta la secreción de hidrogeniones y de potasio lo que dará lugar a una acidosis metabólica con hiperclorémia e hiperpotasémia.
     Este cuadro se presenta con mayor frecuencia en el adulto joven con hipertensión arterial. El tratamiento más efectivo será con un diurético del tipo de las tiazidas.


    El Pseudohipoaldosteronismo Tipo 1, se trata de  una tubulopatía hereditaria que se manifiesta en la lactancia. Se produce una regulación inadecuada del Na por respuesta inadecuada del túbulo renal a los mineralcorticoides. En la analítica destaca una Hiponatrémia por pérdida urinaria de Na. Hiperpotasemia y Acidosis metabólica con Renina y Aldosterona elevadas.

    Síndrome de exceso aparente de mineralcorticoides: se trata de un déficit de 11 Beta-Hidroxiesteroide que metaboliza el cortisol a cortisona. Su déficit produce un aumento del cortisol y da lugar a un cuadro semejante al hiperaldosteronismo con HTA, Hipopotasemia y Poliuria. La herencia es autosómica y dominante y el tratamiento es con Dexametasona para frenar el cortisol.

    Aldosteronismo reversible con corticoides. Se trata de una enfermedad hereditaria que se manifiesta en la edad adulta. Presenta HTA, Hipopotasemia, Hiperaldosteronismo y Renina baja. El tratamiento es con Dexametasona.


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