Trasplante de órganos

     El primer trasplante real se realizó hace aproximadamente 43 años en Sudáfrica. Fue un trasplante de corazón y supuso un gran éxito en la medicina. A partir de los primeros trasplantes, se comenzó a estudiar el porqué de la muerte tan súbita después de llevarlos a cabo. El fenómeno que ocurre es el rechazo, que es una reacción inmunitaria, la cual es siempre igual, independientemente del órgano del trasplante y depende del SI del donante y receptor.

Mecanismos de lesión inmune:

     Puesta en marcha de la reacción inmune.
1.    Antígenos exógenos: cuando el antígeno llega desde fuera tendremos una puesta en marcha de las reacciones alérgicas. Esto puede ser desencadenado por microorganismos de cualquier tipo (bacterias, virus, etc.), sustancias químicas, farmacológicas o alergenos de origen vegetal o animal.

2.    Antígenos homólogos: cuando los antígenos entran vía parenteral, en este caso a través de un trasplante, bien sea celular, de tejido o de órgano. Entonces, tendrá lugar lo que se llama reacción de rechazo, que es un mecanismo inmunitario.

3.    Antígenos autólogos: cuando son propios del individuo. Si por cualquier motivo el individuo ha perdido la tolerancia inmunitaria a dichos antígenos propios, se produce la reacción autoinmune. Ejemplo: los túbulos seminíferos que producen los espermatozoides están absolutamente bloqueados o libres del SI, de manera que las células espermáticas no están nunca en contacto con éste. Si hubiera por ejemplo un trauma testicular, se produciría una reacción inflamatoria, ya que el SI no reconoce como propias todas las células germinales. Lo mismo ocurre tras la barrera hemotoencefálica cerebral y en determinadas partes del globo ocular.

Activación:

     Cuando un antígeno entra en el organismo, el sistema defensivo se pone en alerta, actuando, en primer lugar, las células de Langerhans de la piel, las dendríticas de los ganglios y de otros muchos órganos y, de alguna manera, los monocitos. Se trata de células presentadoras de antígenos (CPA) que presentan su carga genética a través del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), con elementos de clase I y II. Si los linfocitos que reconocen el Ag son los T helper, actuarán produciendo linfokinas; si los que lo reconocen son los T citotóxicos, estos irán directos a la diana, es decir, son más agresivos.

Rechazo de trasplantes:

     El rechazo ocurre en mayor o menor medida siempre que donante y receptor no tengan la misma carga genética (la única excepción es el caso de los gemelos univitelinos (monocigóticos), que poseen antígenos idénticos en la superficie celular). Lo que ocurre es que el receptor no reconoce el órgano del donante como propio, sino como extraño, y lo ataca.  A mayor diferencia de carga genética, mayor será el efecto del rechazo.
     Los antígenos responsables para el rechazo del injerto son los del sistema HLA. Cada receptor reconocerá algunas moléculas HLA del donante como extrañas (alogénicas) y reaccionará contra ellas.
     El rechazo es un proceso muy complejo y viene marcado, fundamentalmente, por dos reacciones:
             REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (mediada por células T).

             REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III (mediada por anticuerpos): el Ac va circulando por la sangre, se encuentra con el Ag, lucha contra él y forma una unidad (Ag-Ac) que viaja por el organismo y se deposita fundamentalmente en las paredes vasculares.

1. Reacción mediada por células T (Rechazo celular)

VÍA DIRECTA

     Las células T del receptor reconocen o no las moléculas MHC (alogénicas) del donante sobre la superficie de las CPA del injerto. Entonces, las células dendríticas contenidas en el injerto expresan las moléculas HLA clase I ó II; dependiendo de las que expresen dará lugar a una vía u otra de defensa.

     Hay dos formas distintas de respuesta:

1)    Tipo hipersensibilidad retardada
     Reconocimiento del Ag por el linfocito T helper Producción de linfokinasReclutan otras células, como monocitos y macrófagosRespuestas directas de lesión tisular (granulomas).

2)    Citotoxicidad

     Los linfocitos T citotóxicos producen una lesión tisular directa a la diana. Son los que reconocen Ag asociados al MHC clase I. Esta reacción ocurre en las células infectadas por virus y en la reacción de rechazo.

     Las células T del huésped encuentran las células presentadoras, que normalmente son las células dendríticas, las cuales entran con el órgano y en unas horas llegan a los ganglios linfáticos, de forma que las células T las pueden encontrar en el órgano o en los ganglios.

     La destrucción del tejido del injerto puede ocurrir inmediatamente. Los linfocitos T CD4 helper activan y reconocen las moléculas clase II y las citoquinas actúan directamente en las paredes vasculares, aumentando la permeabilidad. Además, en dichas paredes hay un acúmulo de linfocitos y macrófagos de la reacción de hipersensibilidad tipo IV retardada.

VÍA INDIRECTA

     Los linfocitos T del receptor reconocen los Ags del injerto después de ser presentados por CPA del propio receptor. Los péptidos derivados del donante son presentados por las propias moléculas del huésped. Todo esto da lugar a la reacción de hipersensibilidad retardada.


2. Reacción mediada por anticuerpos (Rechazo humoral)

     En las reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos, estos ya se encuentran en la sangre del huésped, y al entrar los antígenos del donante (el alergeno o alógeno) se unen a estos formando unos complejos proteicos, llamados inmunocomplejos, los cuales se depositarán en las paredes vasculares. Estos inmunocomplejos activan al complemento, que es muy agresivo desde el punto de vista tisular. Hay dos tipos de inmunocomplejos:

- Circulantes, en la sangre.
- In situ, en el sitio donde se está produciendo la reacción.

     Hay que tener en cuenta que la formación de estos inmunocomplejos no implica que haya enfermedad.

     Esta reacción de hipersensibilidad es mucho más agresiva; sea donde sea la reacción, se produce:

-    Activación del complemento: Esto provoca la llegada de gran cantidad de neutrófilos al foco de la lesión (por anafilotoxinas), así como la liberación de aminas vasoactivas, que producirán vasodilatación y edema. Los neutrófilos llevarán a cabo la fagocitosis del tejido destruido, liberándose enzimas lisosómicas.

-    Agregación plaquetaria, entre otros sucesos, que contribuyen también al aumento de la vasodilatación y del edema y, por otro lado, a favorecer la lesión fundamental de una reacción tipo III, es decir, que va a favorecer una necrosis fibrinoide de las paredes vasculares.

*Necrosis fibrinoide de las paredes vasculares  Es la lesión fundamental de la hipersensibilidad tipo III (del rechazo humoral), una vasculitis aguda necrotizante. Habitualmente ocurre en las paredes de los vasos más pequeños, es decir, de las arteriolas. Habrá una gran infiltración de neutrófilos, además de depósitos positivos de inmunofluorescencia.

     En las reacciones mediadas por anticuerpos, puede haber ya Ac anti donante, si se ha dado con anterioridad:
-    Que el receptor ya había rechazado el injerto. Por ejemplo, el huésped tendrá antígenos de los riñones trasplantados anteriormente, así que ante un tercer trasplante de riñón tendrá más antígenos dentro; la madre multípara, etc.
-    Que hayan habido transfusiones previas.

Esto provoca un rechazo muy agresivo  RECHAZO HIPERAGUDO

     En este, los complejos se depositan en los endotelios y provocan, por la activación del complemento, etc., una necrosis fibrinoide y se producirá trombosis de los pequeños vasos. Taponamos una arteriola, así que se produce una necrosis de coagulación en el tejido. Por lo tanto, en un rechazo hiperagudo se produce un infarto.


Tipos de rechazos:

Hay tres tipos de rechazos, una vez trasplantado:

1)    Hiperagudo:

     Este tipo de rechazo ya no se ve hoy en día. Consiste en que el receptor ya tenía anticuerpos contra los antígenos del donante, bien por una sensibilización previa o incompatibilidad sanguínea. Entonces, se producirá una necrosis muy agresiva con una vasculitis necrotizante (típica de la reacción tipo III, como vimos antes).

     Este tipo de reacción ya no ocurre porque con los años se ha llegado a saber que para que un rechazo tenga éxito hay que conseguir la mayor igualdad, dentro de las posibilidades, de bases genéticas.

     En el trasplante, para no tener rechazo se emplean INMUNOSUPRESORES, donde los más importantes son los corticoides. Sin embargo, más tarde surgió la ciclosporina, la cual se considera el medicamento principal para evitar el rechazo. Sin embargo, ésta con el tiempo produce una reacción citotóxica en el riñón, de manera que hoy en día se buscan siempre inmunosupresores que no nos dañen el riñón. Por lo tanto, la citotoxicidad es una de las lesiones propias del tejido trasplantado.

2)    Agudo:

     Dentro de este tipo de rechazo podemos encontrar:

-    De predominio celular: regida por una reacción de tipo IV citotóxica, directa.
-    Rechazo de tipo vascular: regida por una reacción de tipo IV retardada.
Así se denominaban antes, rechazos agudos de tipo celular y vascular.

     En el rechazo celular, veríamos células inflamatorias, linfocitarias, algún macrófago, etc. En el riñón vemos muchos linfocitos, y muchos de ellos están penetrando en las paredes de los túbulos. Al final, acaban estropeando el túbulo, y producen fibrosis. Por lo tanto, con el tiempo no tendremos riñón funcional.

     En el rechazo vascular, hay lesiones en el endotelio de las arteriolas (por el depósito de los inmunocomplejos…). En la pared aparecen entonces los linfocitos, que se adhieren, produciéndose endotelitis. En este tipo de rechazo, hay que actuar deprisa para evitar la necrosis fibrinoide, trombosis e infarto de la zona.

3)    Crónico:

    Consiste en que una arteriola, con el tiempo, se va alterando, de forma que su luz se va haciendo más pequeña y su pared mucho más gruesa (se ha producido una hiperplasia fibrosa de la pared arteriolar). Como el paciente tras el trasplante siempre está tratado, en mayor o menor medida, el rechazo siempre estará ahí, y hay que vigilarlo; habrá un rechazo crónico.
     Cuanto mayor sea el período de tiempo que lleva el nuevo injerto en el huésped, mayor es la probabilidad de rechazo por el mismo. Esto se debe a que la estrechez progresiva que se produce en los vasos va provocando una isquemia de tipo crónico, la cual producirá atrofia y fibrosis del injerto. Por lo tanto, al final, en el caso del riñón, éste pierde su funcionalidad.

     Estos son los tres tipos de rechazo que pueden llevar a desechar un injerto.

Reacciones de la inmunosupresión: la ciclosporina

     La CICLOSPORINA produce citotoxicidad en el riñón o nefrotoxicidad (produce lesión directa del tejido), en dos sentidos:

-    En los túbulos produce unas vacuolas pequeñas observables al microscopio en los citoplasmas celulares.
-    En las arteriolas, se producen lesiones parcelares de hialinización de su pared (se ven más gruesas…). Pueden haber uno o dos focos de hialinización de la pared arteriolar.
    
     Tiene que existir siempre un equilibrio entre la ciclosporina y el rechazo.

     Da igual el órgano en que estudiemos las reacciones de rechazo, ya que es prácticamente lo mismo. Ejemplos:

     En el hígado, se produce la reacción de rechazo en el espacio porta (tanto crónico, como agudo celular, como la reacción de citotoxicidad…).

     En el pulmón se produce el rechazo en los tractos de las arterias pulmonares.
     En el corazón, se produce en los tabiques por donde llegan los vasos.

     En definitiva, el rechazo se produce IGUAL en todos los órganos, pero en cada uno ocurrirá en los lugares por donde le llega la vascularización.

Casos clínicos

BIOPSIA 12204/05

•    Paciente varón de 53 años edad
•    Lesión nodular indolora de 1 cm de diámetro en el antebrazo izquierdo
•    Coloración rojo-negruzca
•    5 años de evolución que sugiere hemangioma
En las imágenes se observa espacios de aspecto vascular que sugiere un hemangioma cavernoso. No obstante, se trataría de un glomangioma pues presenta espacios dilatados con células perivasculares de naturaleza muscular.


PRIMER CASO: BIOPSIA 5680/06
-    PACIENTE MUJER DE 70 AÑOS, QUE PRESENTA EN LA PIERNA DERECHA TUMORACIÓN SUBCUTÁNEA Y CUTÁNEA DE 2 CM DE DIÁMETRO.
-    MACROSCÓPICAMENTE CORRESPONDE A NÓDULO BLANQUECINO DE CONSISTENCIA FIRME.

Histopatología: estamos ante una biopsia de piel, vemos la  epidermis. A mayor aumento, al observar los límites de la lesión determinamos que es una tumoración maligna, tiene un patrón de un crecimiento de un sarcoma

Posibilidades de diagnóstico: vemos células fusiformes que se entremezclan, entre las posibilidades de sarcomas que hay, encontramos: Fibrosarcoma, Leiomiosarcoma y el Histociotoma fibroso  Maligno.

Técnicas inmunohistoquímicas (nos dirá de qué sarcoma se trata):
1.    Tricómico de Masson: se observa la epidermis, la lesión con sus límites un tanto irregulares. Los  fibroblastos de la epidermis, normalmente son ricos en fibras de colágenas, es decir que se tiñen de color azul o verde, pero en este caso se observa una tumoración un poco fibrogénica, en definitiva no estamos ante un fibrosarcoma, donde se forma colágeno.
2.    Actina, tiñe el músculo (de un vaso). La célula tumoral es positiva a la actina.
3.    Desmina, otro marcador de la musculatura lisa que también nos da positivo.

Diagnóstico: LEIOSARCOMA. (Tumor de la musculatura lisa) Ha dado positivo a la actina y desmina.

SEGUNDO CASO: BIOPSIA 16720/04
-    NIÑO DE 2 AÑOS DE EDAD CON TUMORACIÓN ENDOCRANEAL QUE PROTUYE HACIENDO EMINENCIA EN EL CONDUCTO AUDITIVO EXTERNO.

Histopatología: observamos el epitelio de la cubierta del conducto auditivo externo (queratinizado). Observamos (por su tamaño) un tumor de células pequeñas (esto lo sabemos por el tamaño contrastado de los núcleos entre las células normales y las patológicas).  A mayor aumento, vemos más características, determinamos que  se trata de células pequeñas e indiferenciadas.

Posibilidades diagnósticas:
    Que es un rabdiomiosarcoma embrionario.
    Osteosarcoma (de células pequeñas y redondas).
    Liposarcoma  (Carcinomas de células pequeñas).

Inmunohistoquimia:

-    Técnica de GIEMSA, se observa gran cantidad de actividad mitótica.
-    Desmina (tinción para el músculo), esas células pequeñas son positivas, es decir tiene una naturaleza miogénica, es decir, muscular. Barajando con la clínica, localización, etc. nos damos cuenta de que esto concuerda con el diagnóstico de rabdiomiosarcoma (tumor de musculatura esquelética).
-    Citoqueratina, marcador para células epiteliales, siendo este positivo como en el caso de la imagen. De haberse teñido el resto excepto el epitelio sería un carcinoma.
Diagnóstico: RABDIOMIOSARCOMA.

A continuación se detallan los tumores malínos de células pequeñas y redondas, craneal.
o    Leucemias y linfomas (neoplasias más frecuentes en la infancia).
o    Neuroblastoma (muy frecuente en la infancia)
o    Méduloblastoma.
o    Tumor de Edwing
o    Tumor de Wilms (Nefroblastoma)
o    Osteosarcoma de células pequeñas.
o    Liposarcoma de células redondas (muy infrecuentes –RARAS- en la infancia)
o    Carcinoma neoplásico de células pequeñas. (generalmente de origen pulmonar, que puede dar metástasis, propio de adultos).
o    Rabdiomiosarcoma embrionario.

TERCER CASO: BIOPSIA 13406/10
-    PACIENTE MUJER  DE 33 AÑOS, CON TUMORACIÓN DOLOROSA DE LA ESCÁPULA IZQUIERDA Y DE CORTA EVOLUCIÓN.
-    ANALÍTICAMENTE SE DETECTA LEUCOCITOSIS Y AUMENTO DE LA VSG.
-    ENTRE DIVERSAS POSIBILIDADES, SE INFORMA DIAGNOSTICO CLÍNICO DE OSTEOMILITIS

Histopatología: observamos trabéculas óseas que forma una especia de masas (grupos, nidos), es decir, agrupación de células.

Posibilidades diagnósticas de tumor óseo
-    Osteosarcoma (el profesor recuerda: para que exista osteosarcoma debe existir material osteoide)
-    Liposarcoma células redondas. (Ante un liposarcoma myxoide se verían adipositos, fibroblastos….Entonces estamos ante un liposarcoma de células redondas.)
-    Tumores células pequeñas:
o    Neuroblastoma.
o    Méduloblastoma (raro en la infancia y difícilmente hace metástasis fuera del esqueleto).
o    Osteosarcoma de Edwing: tiene unas células llenas de glucógeno.

Inmunohistoquimia:
-    CD-99. En tejidos neoplásicos, el CD99 se expresa intensamente en la membrana celular de Sarcoma de Ewing y tumores primitivos neuroectodérnicos periféricos.

Diagnóstico: OSTEOSARCOMA DE EDWING.


Comparte este artículo con tus amigos
 
Top