GLOMERULOPATIAS  SECUNDARIAS
Contenido
Definición
Relevancia
Anatomía glomerular
Mecanismos de daño glomerular
Formas de presentación
Clasificación según etiología
Características según subtipo
Enfrentamiento diagnostico
Conclusiones

Definición
Las glomerulopatías secundarias representan un grupo amplio de enfermedades renales con daño originado en el glomérulo,  y que se dan en el contexto de enfermedades sistémicas.
Relevancia
Las enfermedades renales y entre ellas la glomerulares, son un problema de gran frecuencia en la práctica clínica de todo médico especialista.

Considerar al glomérulo como órgano blanco de una gran mayoría de las enfermedades sistémicas, expresándolas en forma variable.
Por su amplio diagnostico diferencial y en general necesidad de diagnostico precoz implican un desafío en para el clínico.
Aumento de riesgo CV.
Generalidades
Cuando el riñón es afectado por enfermedades sistémicas puede ser la afección principal o jugar un rol menor dentro de otros compromisos de órganos.

Puede ser la manifestación inicial o puede manifestarse de una forma mas tardía

Diferenciar de manifestaciones sistémicas propias de enfermedad renal
Estructura morfológica glomerular
Estructura morfológica glomerular
Mecanismos de lesión glomerular
Hipercelularidad glomerular
Asociado glomerulopatias inflamatorias
Existe Proliferación endocapilar a partir de células mesangiales y/o endoteliales, infiltración leucocitaria y proliferación extracapilar a partir del epitelio parietal de la cápsula de Bowman.

Alteraciones de membrana basal.
Daño isquémico glomerular
Glomeruloesclerosis diabética: engrosamiento difuso y homogéneo

Mecanismos de lesión glomerular
Depósitos glomerulares
Complejos inmunes ú otro tipo de material (lípidos, amiloide, material fibrilar no amiloide, cadenas ligeras, material hialino, fibrina)

Cambios vasculares
Edema, congestión, hemorragia, necrosis, trombosis y embolismo glomerular

Hialinización y esclerosis

Tipos de Glomerulopatias
Formas de presentación

Hematuria o proteinuria aislada
Síndrome nefrótico.
Síndrome Nefrítico agudo.
Glomerulonefritis Rápidamente progresiva.
Glomerulonefritis crónica.
PRIMARIAS
Cambios proliferativos

Nefropatía por IgA

Nefropatía por IgM

GN Mesangioproliferativa

GN crecéntica

GN membranoproliferativa

Cambios no proliferativos

Enf de cambios mínimos

Enf membrana basal

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

Glomerulopatía membranosa

SECUNDARIAS
Cambios proliferativos

LES

Vasculitis vaso pequeño

GN post infecciosa

GN relacionada a VHB- VHC


Cambios no proliferativos

DM

Amiloidosis

Nefropatía de cadena liviana

VIH

Paraneoplasicas

Fármacos


Formas clínicas de glomerulopatias secundarias
Hematuria o proteinuria asintomática
Síndrome nefrotico
Síndrome nefrítico
Síndrome riñón- pulmón
Síndrome dermato-renal
Enfermedad hepática- renal
Tipos de Glomerulopatias
Tipos de Glomerulopatias
Clasificación por etiologías
Metabólicas: Nefropatia diabética

Reumatológicas: Nefropatia Lupica
Otras: SAF, esclerodermia; AR, EMTC

Vasculitis vaso pequeño: ANA, Schonlein-Henoch, crioglobulinemia.

Disproteinemias: amiloidosis, nefropatia cadenas livianas.

Paraneoplasicas

Infecciosas

Fármacos

Nefropatia Diabética
Generalidades

 Ocurre en 20-40% de casos de DM II, 15% de DM tipo I y es la causa principal de IR crónica terminal (40%).

En la DM1 la nefropatía comienza 10-15 años después del inicio de la enfermedad.

La microalbuminuria es el estadio inicial de la ND en la DM 1 y es un marcador para el desarrollo de ND en la DM 2. Además es un FR cardiovascular.
                                                                  Standards of Medical Care in Diabetes-2007
                                                                           AMERICAN DIABETES ASSOCIATION






Nefropatia Diabética
Patología
1. Aumento de matriz mesangial
2. Engrosamiento de la MBG
3. Glomeruloesclerosis: difusa (la más frecuente) o nodular (“de Kimelstiel-Wilson, patognomónica)

Nefropatia Diabética
Etapas de la ND
1. Hiperfiltración (al momento del dg).
 Aum FG en 20-40% (ClCr de 140-160)
Microalbuminuria - (< 30 mg/24 h)
PA N

2. Microalbuminuria (5-15 años).
FG N-N alta
Microalbuminuria (30-300 mg/24 h)
PA en aumento

3. Nefropatía establecida (10-20 años).
FG N-N baja
Proteinuria (>300 mg/24 h)
PA elevada

4. Nefropatía progresiva (15-25 años).
FG en descenso
Proteinuria en ascenso
PA elevada

5. IRC terminal (20-30 años).
FG < 15 ml/min
Proteinuria masiva
PA elevada

Nefropatia Diabética
Métodos de detección microalbuminuria:
 Razón albuminuria/creatininuria en muestra aislada (de elección)
Recolección de orina de 24 h con creatinina, permitiendo la medición simultánea del Cl Crea.


Nefropatia Diabética
Orientan a microalbuminuria no diabética:

 Comienzo < 5 años de la documentación de la DM
Inicio brusco de la enfermedad renal
Ausencia de retinopatía o neuropatía diabética
Sedimento urinario activo (acantocitos y cilindros hemáticos)



Screening
Test para microalbuminuria anual en DM 1  > 5 a y en todos DM 2 desde el Dx. (E)

Creatinina sérica anual para estimar la TFG en todos los diabéticos independiente del grado de albuminuria (Cockcroft-Gault o Levey).(E)


Standards of Medical Care in Diabetes-2007
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION


Nefropatia Diabética
Manejo
1. Restricción proteica:
Restricción proteica a 0,8-1,0 g/kg

2. Control glicémico: HbA1c <7

3. Control de la HTA: < 130/80

4. Manejo de la dislipidemia:
Objetivos: LDL-C < 100, TAGs < 150 y HDL-C > 40.

5. Control de la proteinuria:
     Una serie de estudios (Captopril study, IDNT, RENAAL) han mostrado que una reducción de la proteinuria en ND se asocia a retardo de progresión de la nefropatía y menor riesgo de IRCT.  Tanto un IECA o ARAII
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                                                                  AMERICAN DIABETES ASSOCIATION




Nefropatia Lupica
    El 50% (40-75%) presenta afectación clínica pero el 100% presenta alteraciones histopatológicas a la Microscopia electrónica  o Inmunofluorecencia como depósitos de Igs y Complemento

Clasificación
Clasificación (WHO):

Tipo I: Normal
Tipo II: GN mesangial (25%)
Tipo III: GN proliferativa focal (15%)
Tipo IV: GN proliferativa difusa (45%)
Tipo V: GN membranosa (15%)
Tipo VI: esclerosis

Am J Kidney Dis 1996; 19:473-479
Clase I. Mesangial mínima.
Clase II. Proliferativa mesangial.
Clase III: GN focal (< 50 % area).
Clase IV. GN difusa. Segmentaria o Global.
Clase V. Membranosa.
Clase VI. Esclerosis glomerular

Kidney Int 2004 Feb;65(2):521-30.
J Am Soc Nephrol 2004 Feb;15(2):241-50.


Nefropatia Lupica
Tipo I: depósitos inmunes mesangiales sin hipercelularidad

Tipo II: depósitos inmunes e hipercelularidad mesangial

 Tipo III: GN focal extra o endocapilar segmentaria o global. Depósitos subendoteliales de IgG y C3.

 Tipo IV: GN difusa extra o endocapilar segmentaria o global. Se asocia a depósitos subendoteliales de IgG y C3.

Tipo V: Engrosamiento difuso de la MBG con o sin cambios mesangiales. Se asocia a depósitos subepiteliales de IgG y C3.

 Tipo VI (GN esclerosante avanzada): Esclerosis global que afecta > 90% de los glomérulos.

Nefropatia Lupica
Clínica

Clínicamente se manifiesta por proteinuria variable, un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria y cilindruria) y el 25-30% presenta deterioro de la función renal.

La presentación se correlaciona parcialmente con la histología.

La relación entre marcadores histológicos de inflamación activa o crónica son cuantificados en score. Su pronostica es controvertida
  Longterm follow-up of lupus nephritis: A study based on the WHO classification. Am J Med


Correlación clínico-histológica
Nefropatia Lupica
Estudio
ANA ( inespecifico), AntiDNA (actividad), Perfil Ena (Anti Sm: riesgo más alto de de compromiso renal, de SNC, vasculitis cutánea, y de muerte

Antibodies to Sm in patients with systemic lupus erythematosus. Correlation of Sm antibody titers with disease activity and other laboratory parameters. Arthritis Rheum


Orina completa: proteinuria, cilindros, acantocitos

Proteinuria:
Orina de 24 hrs:
Relación urinaria proteina/creatinina


Nefropatia Lupica
Biopsia Renal

Confirma la etiología lúpica de la nefropatia.
Identifica  “ enfermedad proliferativa ”.
Muy útil en pacientes con proteinuria significativa.
Permite detectar de enfermedad residual luego de la terapia (remisión patológica).
Permite detectar lesiones microtrombóticas asociadas a antifosfolípidos.
Ver daño glomerular y tubular
Pronostico de Nefropatia Lupica 
Ha mejorado en los ultimos 50 años: conocimiento mas amplio de la enfermedad, uso de corticoides, ciclofosfamida y azatioprina.

Predictores a IRC Terminal

Duración de la nefritis > 6 meses a la biopsia.
PAM elevada.
Creatinina elevada a la biopsia renal.
Mayor índice de cronicidad.
Afroamericanos e hispánicos.
Clase IV.  S peor que G.
Atrofia Tubular.

 Rheumatol. 2006 Aug;33(8):1563-9. Lupus. 2005;14(11):890-5. Kidney Int. 2004 Dec;66(6):2382-8

Nefropatia Lupica
Terapia especifica

Tipo I y II: No requiere terapia específica.
Tipo III: Forma leve no requiere terapia específica. Forma severa se trata como una tipo IV.

Tipo IV: las opciones son
Pulsos de M-prednisolona de 0,5-1 g en 30 min, mensuales por 6 m)
Ciclofosfamida: pulsos mensuales por 6 m
El Micofenolato +  corticoides: alternativa a CF como terapia de inducción
Mantención: prednisona, Azatioprina, micofenolato
Terapias Biológicas:
Rituximab
ACs monoclonales: (CD40, BLYS, BAFF, CTLA-41g, C5): Evidencia Insuficiente

Tipo V: Pacientes con proteinuria no nefrótica no se tratan. Pacientes con SN pueden ser tratados con ciclosporina (3-5 mg/kg/d) y prednisona en dosis bajas (5-10 mg/d) por 4-6 m. Pacientes con SN severo o proteinuria en ascenso se tratan como una tipo IV.  


Otras patologías reumatológicas
Esclerodermia afecta glomérulo con microangiopatía trombótica.

En enfermedades mixtas del tejido conectivo y otros síndromes lupus-like puede existir una Glomerulonefritis por complejos inmunes.

La AR, puede causar daño renal a través de diferentes mecanismos: amiloidosis, arteritis, nefritis intersticial crónica (por infección o drogas) aunque en general no compromete riñón.


Vasculitis de vaso pequeño (SVV)
Principalmente compromiso glomerular.

Mediadas por ANCA (PAM- Wegener-Churg-Strauss)

Mediadas por CI (Schonlein-Henoch, crioglobulinemia)

Vasculitis de vaso pequeño (SVV)  ANCA

Necrosis fibrinoide focal con infiltración leucocitaria

Usualmente con formación de crecentes que envuelven del 50 a 100% del glomérulo

A la IF son “pauci-inmune” (ausencia o escasa presencia de depositos inmunes)

Vasculitis de vaso pequeño (SVV)

GN: hematuria con o sin acantocitos y proteinuria que puede ser de leve a moderada (< de 1-2g) o en rango nefrotico (hasta 16g)
                                       Primary systemic vasculitis. Lancet 1997

Expresión clínica mas frecuente: glomerulonefritis rápidamente progresiva o subaguda con IRA mas síndrome nefrítico. Estos casos si no se tratan con urgencia culminan en IRCT

También como síndrome riñón pulmón (PAM- Wegener-Churg-Strauss) o dermato-renal (Schonlein-Henoch, crioglobulinemia o LES)

PAM: Compromiso renal aislado: 50% y se agrega compromiso pulmonar en el otro 50%. Wegener: 80% GN

Vasculitis de vaso pequeño (SVV)
1/3 SVV ANCA y GN, presentan síntomas GI ( ulceras GI, isquemia intestinal o compromiso pancreático)

Algunos casos pueden ser clínicamente indetectables con necrosis focal y episodios de hematuria aislados, que culminan con glomeruloesclerosis importante (GN crónica)

Compromiso intersticial granulomatoso necrotizante es raro (Wegener)

Confirmación histológica mientras sea posible

Pronostico: El pronóstico renal a plazo largo es asociado en gran parte con el nivel de creatinina inicial. 
Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis.  J Am Soc Nephrol,1996




Vasculitis de vaso pequeño (SVV) Schonlein-Henoch (HSP)

Tipo de daño glomerular idéntico a nefropatia por IgA

Clínica: vasculitis leucocitoclastica en piel, síntomas GI, artralgias, artritis y GN. Mas frecuente en menores de 20 años

El compromiso renal clínico se encuentra en el 65% de los casos; mas frecuente en hombres que en mujeres y especialmente en más jóvenes (siendo mejor el pronostico)

Se caracteriza en su mayoría por hematuria microscópica y proteinuria leve, pero puede presentarse como síndrome nefrítico. Menos frecuente nefrotico o insuficiencia renal.
Vasculitis de vaso pequeño (SVV) Schonlein-Henoch (HSP)
Proliferación celular puede ser focal o difusa, afectando predominantemente el mesangio.

Inmunofluorescencia muestra depósitos mesangiales de IgA. Además de C3, IgG y antifibrina.

Biopsia cutánea: depósitos IgA

En niños, la enfermedad es autolimitada pero en adultos sigue un curso de remisiones y recaídas
Vasculitis de vaso pequeño (SVV) GN crioglobulinemica
Enfermedad rara que ocurre principalmente en crioglobulinemia tipo II (mixta esencial), asociada con VHC (80%).

Clínica: principalmente hay síndrome nefrítico, con o sin falla renal. Puede asociarse a vasculitis sistémica.

Microscopía de luz: GN proliferativa intracapilar

Pronóstico: Un tercio de los pacientes presentan remisión total o parcial.
Microangiopatia Trombotica
Las condiciones clásicas son el SHU y PTT

Otras condiciones:
Falla renal posparto
Preeclampsia y eclampsia intensa
Hipertensión maligna
Esclerodermia
Síndrome antifosfolípidos primario, LES
Neoplasias.
Rechazo agudo humoral, trasplante de médula ósea.
Nefritis por radiación e infección por HIV.
Microangiopatia Trombotica
Clínica: IRA, hematuria y grados variables de proteinuria.

Microscopía de luz:  Engrosamiento de capilares glomerulares por células endoteliales tumefactas y depósito de material amorfo en la pared capilar con disminución de los lúmenes capilares glomerulares.

Pronóstico: La mayoría de los niños con SHU típico se recuperan totalmente. Los SHU atípicos y las otras formas de MAT tienen peor pronóstico.
Paraneoplasicas
La frecuencia de nefropatía  paraneoplasica  en pacientes con cáncer es probablemente debajo de 0,1% .
Neoplasia and glomerular injury [review].Kidney Int 30: 465-473


Opuestamente, la frecuencia de CA en pacientes mayores con GN puede ser bastante alta.

Las nefropatias más comúnmente informadas incluyen:
 GN membranosa
Enfermedad de cambios mínimos
 GN membranoproliferativa (MPGN)
Crescentica con o sin GN rápidamente progresiva,
Nefropatia por IgA
 Glomerulosclerosis  focal y segmentaria (FSGS).
Paraneoplasicas
Nefropatía Membranosa:
En 5-10% sería por neoplasia subyacente
En >60 años puede aumentar a 20%

Generalmente tumores sólidos epiteliales: pulmón, bronquial, colon, estomago, esófago, mama ( en estos justifica un 60-70% de compromiso glomerular)

Patogenia: Ag del tumor se depositan en el glomérulo, seguido del depósito de Ac con activación del C’  injuria de célula epitelial y membrana basal con proteinuria debido a mayor permeabilidad glomerular

Proceso es revertido con remoción del tumor

Asociación con neoplasias hematológicas: aprox. 1%

Paraneoplasicas
Enfermedad de cambios minimos(MDC):
MCD es asociada con linfoma Hodgkin. Aunque su incidencia entre pacientes con LH es bastante baja (0.4%: 7/1700 casos), pero, es el hallazgo más común en pacientes con la LH y el SN.
Curso de SN varia según evolución de SN y pueden desaparecer cuando entra en remisión.
MCD también ha sido asociado a LNH, LLC y carcinomas.


Glomerulonefritis proliferativa:
Descrita asociación con MPGN y rápidamente proliferativa
Tumores sólidos (hipernefroma,  melanoma maligno) y linfomas, pero sin relación etiológica probada. Fuerte asociación con LLC

Disproteinemias
Producción anómala de proteínas (en su mayoría Gammapatias Monoclonales)

Incluyen: amiloidosis, nefropatia de cadenas livianas, macroglobulinemia de waldenström, crioglobulinemia y glomerulopatía fibrilar y glomerulopatia inmunotactoide.

Distorsión de arquitectura glomerular por deposito de proteínas anormales
Amiloidosis
Hay afección glomerular en casi todos los casos de amiloidosis AA y en menos de la mitad de AL con depósitos de amiloide en los glomérulos.

Los depósitos glomerulares pueden ser predominantemente mesangiales, o preponderar en la membrana basal. Menos frecuente demás: membranas básales tubulares, intersticio renal y vasos sanguíneos.

Clínica: proteinuria (75%) llegando a síndrome nefrótico, y rara vez insuficiencia renal. No inflamación glomerular


Amiloidosis
Las propiedades tintoriales del amiloide son claves para el diagnóstico.
Es positivo para rojo congo, una tinción fácil de realizar y relativamente específica; la verdadera positividad no es el color naranja intenso, sino, la birrefringencia verde manzana con luz polarizada
Nefropatia cadenas livianas

Es la segunda enfermedad más común asociada a discrasia de células plasmáticas

Clínica similar a amiloidosis ( mas selectiva de riñón)

Glomeruloesclerosis nodular (idéntica a la diabética)

Aunque la lesión más llamativa es de glomérulos, la más frecuente es tubular

Pronostico: gran mayoría progresa a IRC

Infecciosas
Infecciosas
VHB
Enfermedad del suero
Nefropatia Membranosa (CI)
PAN

En general terapia inmunosupresora contraindicada


Paludismo y lepra:
Nefropatia membranosa


VHC

Mesangiocapilar

En infección por VHC: 30% crioglobulinemia y solo 2% tienen clínica florida.



SIFILIS
Nefropatia membranosa
VIH

La lesión característica es Glomeruloesclerosis segmentaria focal. También se observa fibrosis intersticial, atrofia y dilatación tubular.

Proteinuria es la regla, en su mayoría en rango nefrótico de corta evolución. Asociado a cargas virales elevadas

Pronóstico: Evoluciona a la falla renal en semanas o meses.

  Terapia:
     - Indicación de inicio de TAR (enlentece progresión, pero no la detiene)
     - Evitar nefrotoxicos como Atazanavir ( nefrolitiasis), tenofovir (daño tubular) o usar con monitoreo estricto

Protease inhibitors are associated with a slowed progression of HIV-related renal diseases. Clin Nephrol. 2002

Guidelines for the management of chronic kidney disease in HIV-infected patients: recommendations of the HIV. Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2005



GN postestreptococica
Causado por diferentes cepas de estreptococo B-hemolítico grupo A, principalmente cepa 12 (faringitis) y cepa 49 (infección cutánea).

Afecta mas frecuente a niños (2-6 años), pero puede afectar adultos (10%).
Afecta a sólo el 15% de los infectados. En caso de epidemias, la incidencia puede llegar hasta 5 – 10 % post-faringitis, y hasta 25 % post-impétigo.

Presencia de IgG y C3 en glomérulo sugiere participación de complejos inmunes.

GN postestreptococica
1 a 12 semanas post infección.

Varia de hematuria microscópica (mas frecuente) a síndrome nefrítico. Proteinuria es leve.
Histología: GN proliferativa difusa. Semilunas son infrecuentes.

Laboratorio: serología (ASO, Anti- DNAsa,) mas hipocomplementemia.

Resolución espontánea. Normalización de creatinina en 4 sem. Hematuria entre 3-6 m, pero proteinuria leve puede durar hasta 3 años en un 15 %. IRC hasta 20%.

Tratamiento de soporte. Terapia inmunosupresora no modifica curso de enfermedad

Fármacos
Glomerulopatia no proliferativa: proteinuria a SN

Enfermedad de cambios mínimos: Aines, ampicilina, penicilina.

Membranosa: sales de oro, la penicilamina, el captopril, el probenecid y Aines

GSFS: Cocaína.
Enfrentamiento Diagnostico
Reconocer el síndrome clínico

Diferenciar si es primaria o secundaria

Clínica y hallazgos serologicos
Riñón es el órgano mas afectado?

Definir patrón morfológico de daño glomerular
Nos ayudaría una biopsia en el Dx y terapia?

Es urgente un rápido Dx y tratamiento?



Diagnostico
Importancia del Dg etiológico → tto precoz

Historia clínica  y examen fisico
Síndrome nefrotico
Síndrome nefrítico
Síndrome riñón- pulmón
Síndrome dermato-renal
Enfermedad hepática- renal


Evaluación serologica:

ANCA
ANA, C3 y C4
VDRL
VIH, VHB y VHC
Crioglobulinas
Anti MBG



Métodos Diagnósticos
IF 3 patrones (categorías dgs):

- Depósitos granulares de Ig:    GN por depósito de CI
- Depósitos lineales de Ig:    Enfermedad anti MBG
- Ausencia de IG:    GN pauciinmune

>70% por CI
<30% pauciinmune
<1% AntiMB

Inmunopatologia
Conclusiones
Considerar al glomérulo como órgano blanco de una gran mayoría de las enfermedades sistémicas

Destacar Nefropatia diabética, lupica, vasculitis vaso pequeño y postinfecciosas.

Diferenciar según edad, forma de presentación, serologia y biopsia en la mayoría de casos.

En su mayoría, hay relación histologica con el pronostico: ¡Necesidad de Dx y terapia precoz¡




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