Enfermedades genética
ENFERMEDADES GENETICAS: son todas aquellas desviaciones del estado de salud en las que intervienen en mayor o menor medida, anomalías de la constitución genética. Por definición todas las enfermedades genéticas son congénitas.  DISMORFOLOGIA: estudio del desarrollo físico anormal. Clasificación de los defectos congénitos: Más común es según sistemas orgánicos o región corporal ( craneofacial,  extremidad y corazón)
MALFORMACION CONGENITA: defectos intrínsecos en la morfogénesis ( detención, retardo o dirección errónea del desarrollo) que llevan a anormalidades en la estructura de una única región anatómica, de todo un órgano, o varios órganos ( ej: cardiopatías congénitas aisladas, labio leporino) Congénito hace referencia  a la presencia de dicha característica al momento del nacimiento. Las malformaciones pueden ser mayores o menores, de acuerdo a si comprometen o no la función del órgano y la salud del paciente. En caso de MF múltiples ( 3 o más) se habla de un SÍNDROME MALFORMATIVO ( Sme. Down, S. Alcohol fetal y Anemia falciforme)
SECUENCIA: ( antes denominada anomalía) defecto primario junto con sus alteraciones estructurales secundarias ( secuencia de Pierre Robin, un defecto primario en el desarrollo mandibular que produce una mandíbula pequeña, glosoptosis y fisura palatina)( Secuencia de fenotipo de Potter u oligohidramnios) Etiología                                         

  Pulm.                                                                                                  
DISPLASIA: defecto primario que implica la organización anormal de células en el tejido ( hemangioma).
DEHISCENCIA: defecto morfológico de un órgano, parte  de él o de una región más amplia del cuerpo provocada por la desorganización extrínseca, o interferencia con un proceso de desarrollo originalmente normal; una malformación secundaria ( defecto secundaria de una Las malformaciones y las displasias son episodios primarios en la embriogénesis e histogénesis. Las dehiscencia y deformaciones son secundarios. Para valorar a un niño con malformaciones congénitas evaluar si el defecto es aislado, o no, o si forma parte de un sindrome.
CROMOSOMAS: estructura filiforme formada por cromatina; los genes se distribuyen a lo largo de los cromosomas.  GENES: unidad básica de la herencia y unidad transcripcional, están contenidos en los cromosomas y están formados por secuencias de  ADN que codifica ARN-proteína.  CARIOTIPO: presentación ordenada de los cromosomas según:                       Tamaño ( longitud)                       Posición del centrómero: Metacéntrico                                                                Acrocéntrico                                                                Submetacéntrico                                                                
ANOMALIAS CROMOSOMICAS: se caracterizan por la deficiencia o exceso del material cromosómico (aneuploidía). -Sobra un cromosoma autosómico completo: TRISOMIA -Sobra un cromosoma sexual completo: XXY o S.Klinefelter. - Falta un par cromosómico: MONOSOMIA ( las monosomías autosómicas nunca llegan a término) Monosomía del cr.X: Sme. De Turner POLIPLOIDIAS: presencia de serie completa de cr. adicionales. La mayoría son letales. - triploidías ( 69 cr. por célula, 69 XXX) - tetraploidía ( 92 cr. X por célula, 92 XXXX)
Características principales de las anomalías cromosómicas: - generalmente hay MF congénitas múltiples, trastornos en la diferenciación sexual, del crecimiento, desarrollo y retardo mental ( ausente en anomalías de cr. sexuales) - la ocurrencia es producto generalmente de errores accidentales ( falta de separación de un par cromosómico o rotura cromosómica); en la producción de las gametas de los progenitores ( constitución cromosómica normal). Ocasionalmente el defecto ocurre en las divisiones posteriores a la concepción generando mosaicismos. - el RR ( riesgo de recurrencia) en una familia está correlacionado con la edad de la madre.
No son heredadas, está dada por la ocasional ocurrencia de translocaciones cromosómicas balanceadas en individuos normales. Siempre que no exista exceso o déficit de material cromosómico, el individuo no presenta alteraciones clínicas. La translocación presente en las células germinales puede determinar una constitución cromosómica desequilibrada en la gameta y el producto ( probabilidad 5- 15% transmición a hijos siguientes) - Si la anomalía es solo numérica ( trisomía, monosomía) la constitución cromosómica de los padres es normal y no hay riesgo de recurrencia aumentado. Si la anomalía es estructural ( traslocación, deleción) se debe descartar una translocación balanceada en alguno de los padres.
HERENCIA MENDELIANA 1° LEY DE MENDEL: LEY DE LA SEGREGECION: el gen es suceptible de separarse en el híbrido para entrar a gametos diferentes y distribuírse en la descendencia ( comportamiento de 1 par de genes al2° LEY DE MENDEL: LEY DE LA DISTRIBUCION INDEPENDIENTE: los genes que están en cromosomas diferentes se distribuyen en forma independiente durante la meiosis.

HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE: - un miembro del par génico mutado para expresar la enfermedad ( gen dominante) - transmisión a descendencia 50%, sin saltos generacionales - afecta de igual manera a hombres y mujeres - transmición vertical, padre-hijo del gen patológico - heterocigoto afectado transmite el rasgo a la ½  de hijos o hijas - afecta proteínas estructurales - RR: 50% Ej: Acondroplasia, Distrofia Miotónica, Sme. de Marfan, Enf. de Huntington, Neurofibromatosis.
HERENCIA  AUTOSOMICA RECESIVA: - enfermedad manifiesta: ambos miembros del par génico afectados ( genes recesivos).Homocigotas para gen recesivo. - portadores sanos: tiene un gen recesivo del par de genes. - enfermedades recesivas: cuando ambos miembros de una pareja son portadores del mismo gen recesivo. - afecta proteínas enzimáticas - 25% se transmite a la descendencia - afecta igual a hombres y mujeres - aparece entre hermanos, afecta cosanguineidad - RR: 25% - RR: 50% en homocigoto + heterocigoto Ej: F. Quística, Talasemia, Fenilcetonuria, Hiperplasia suprarrenal congénita, Sordera congénita, Galactosemia, Poliquistosis renal infantil.

HERENCIA MULTIFACTORIAL: La mayoría de los defectos congénitos tienen una etiología compleja en la que interactúan factores constitucionales ( genes) y factores medioambientales pre y postnatales. Los trastornos multifactoriales suelen presentar agregación familiar ( familias en las que ya existe un caso). RR en hermanos subsiguientes a un niño afectado varía entre 1-10 % de acuerdo a la historia familiar, severidad clínica y sexo del paciente. 
Trastornos Multifactoriales que producen:                 * MF congénitas aisladas: - def. en tubo neural                                                           - cardiopatías congénitas                                                           - disloc. cgta. de cadera                                                           - estenosis pilórica                                                           - hidrocefalia                   * Enf. Comunes: DBT, HTA, AR,                                               arteriosclerosis coronaria                                               epilepsia ideopática, neoplasias,                                                   enf. Maníaco depresiva.
SINDROME DE DOWN ( trisomía 21; 47 XX+ 21) Aneuploidía autosómica mas común entre los nacidos vivos. Incidencia 1/ 650 NV Etiología: Correlación con la edad avanzada de la madre y la no disyunción que acaba en la aparición de un cromosoma extra en la descendencia ( 95%). Esto se relaciona con el envejecimiento del ovocito que lo deja en estado inanimado durante la división meiótica de la vida fetal tardía, hasta que dicho ovocito participa en la ovulación. Se ha determinado la región 21 q 22, una porción del brazo largo  distal como responsable de esta enfermedad. 1 -3% se relaciona con mosaicismo. 5% se relaciona con una translocación Robertsoniana: fusiones céntricas entre el cromosoma 21 y cromosoma 13, 14 ó 15, la mitad de ellos son heredados.
MANIFESTACIONES CLINICAS: -Generales: Retraso mental entre moderado y grave                    Hipotonía - Cardiología: Cardiopatías congénitas                                        Defectos en el septum A-V (40%)                                        CIV ( 36%)                                        Persistencia del cdto. AV                   ( HTPulmonar, correción quirúrjica antes de esto) - Gastroenterología: 12% anomalías congénitas                                 Atresia congénita duodenal, estenosis, páncreas anular, malformaciones esofágicas y ano imperforado ( tto. quirúrgico)                                 Megacolon aganglionar (Enf. Hirshprung)                                 13% Enf. Celíaca                               
 Endocrinología: Hipotiroidismo - Ortopedia: Hipotonía muscular                     Hiperlaxitud ligamentaria ( Rx cadera para displasia , luxación de rótula, subluxación atlantoaxoidea)                     - Hematología: Policitemia y reacción leucemoide transitoria      y autolimitada. Incidencia de Leucemia ( L.linfoblástica) 10- 20% mas que la población general. - Oftalmología: 50 % problemas visuales, leucoria,      estrabismo, catarata congénita ( 3-4 %) - Genitales: pene pequeño, criptorquidia, esterilidad
Manos y pies: pliegues simiescos, manos cortas y anchas, hipoplasia de la falange ½ del 5° dedo
- Crecimiento: estatura puberal y talla adulta definitiva  entre –2 y –4 DS por debajo de la media, el empuje puberal es igual al normal.Tendencia al exceso de peso en relación con la talla ( dieta ligeramente hipocalórica y rica en fibras)
GUIA ANTICIPADA PARA NIÑOS CON S.D. * Valoración de defectos cardíacos. ( > cdto. AV). Correción quirúrgica antes del año. ECOCG, cada 6 meses . * Estrabismo y problemas oculares. Exploración oftalmológicas a los 6 – 12 meses de vida. En la infancia cada 1 año. * Hipotiroidismo ( adolescentes ) cada 1 año control de hormonas tiroideas, TSH, T4. * Sordera neurosensorial y de conducción. El control de rutina debe incluir una prueba de audición entre los 6 – 8 meses de edad y siempre que sea necesario después.
Rx de columna cervical en niños > 2 años por inestabilidad en 1° y 2° vértebra, previo al desarrollo de actividad física y sometimiento a intervención quirúrgica con anestesia general. * En el 1° año de vida control mensual de crecimiento y desarrollo. * Plan de vacunación de acuerdo a la edad. * En la infancia y pubertad evaluar obstrucción crónica de VA superiores y apnea del sueño. * Dosaje de Ab antiendomisio y antigliadina. * Fomentar la lactancia materna. * Programas de preescolarización que aporten soluciones a las discapacidades del desarrollo.
           DIAGNOSTICO PRENATAL AMNIOCENTESIS Extracción en la semana 16 de gestación de 20-30 ml. de L.amniótico para realizar estudios citológicos, bioquímicos, de ADN y medición de AFP. Sensibilidad 20% en S.D. Indicación de Amniocentesis: - mujeres > 35 años - hijos con alt. de anomalías cromosómicas - historia de anom. cromosómicas estructurales de uno de sus progenitores - historia familiar de defectos congénitos diagnosticados por análisis bqco. o ADN - Rgo. de defectos en el Tubo neural.
TRIPLE TEST En la semana 16- 20 de gestación, sirve para detectar el 60% de casos de SD en mujeres < 35 años. * AFP: aumenta en defectos del tubo neural             Disminuye en SD * Estriol no conjugado: disminuye en SD * BHCG: aumenta en SD Biopsia de vellosidades corionicas ECOGRAFIA: en 2° ttre. Para malformaciones fetales.
SINDROME DE TURNER ( 45 X) Es el espectro de las manifestaciones fenotípicas resultantes  de una monosomía parcial o completa del brazo corto del cromosoma X. Frecuencia 1 / 2500 niñas de NV 95% son abortadas espontáneamente, las que llegan a término son la mayoría mosaicos cromosómicos y especialmente el mosaicismo es limitado a la placenta. Error estructural mas frecuente: - isocromosoma del brazo largo i(xq), se puede formar un cromosoma X metacéntrico semejante al i(xq) por una translocación consecutiva a roturas de las regiones paracentroméricas de los brazos cortos de 2 crom.X para originar una forma dicéntrica.
deleción simple del brazo corto de un cromosoma X ( Xp). En la deleción de parte o mayoría brazo largo, presentan disgenesia gonadal y consecuencias fenotípicas, no muestran las restantes manifestaciones somáticas. - mosaicismos ( 30-40%) desarrollan caract. Sexuales 2°, menstruación, fecundaciones. No se relaciona con la edad avanzada de la madre 80% falta de cromosoma X o Y paterno por un error mitótico ( no lo reciben) Los mosaicos con cr. Y  predisponen al desarrollo  de neoplasias malignas ( gonadoblastomas) en sus gónadas vestigiales ( 45 X/ 46 XY)
Características más importantes - estatura baja proporcionada: disminuye velocidad de crecimiento a partir de los 3 años. Media de estatura 20 cm. por debajo del Pe 50 poblacional. - disgenesia gonadal con gónadas acintadas - amenorrea - infantilismo sexual - patrón de MF mayore y menores - esterilidad - caract. Físicas: cara triangular, orejas con rotación en sentido posterior y membranas anchas en el cuello, tórax ancho ( en escudo), linfedema en manos y pies. - 20% defectos cardíacos congénitos, lesiones obstructivas del lado izquierdo, coartación de la aorta
50% defectos renales estructurales: agenesia renal unilateral,  riñon ectópico, riñon en herradura, reflujo vesicoureteral. - NO hay retraso mental - disminución máxima de la masa ósea a los 13 años por déficit  de estrógenos. - otitis media: hipoplasia del conducto auditivo externo, hipoacusia - alrededor de los 6 – 7 años: tiroiditis linfocítica crónica.
DIAGNOSTICO PRENATAL: AMNIOCENTESIS Biopsia de vellosidades corionicas RN: membrana cervical prominente más defectos cardíacos,coartación de aorta,  déficit de 10 cm  con respecto a lo esperado para la edad. Niña que al nacer tiene una longitud < 48 cm, edema localizado en pies y manos ( linfedema). ADOLESCENTE: talla corta, amenorrea, retardo puberal ANALISIS DE CARIOTIPO EN SANGRE PERIFERICA TRATAMIENTO: Estrógenos y hormona de crecimiento
CONSEJO GENETICO PREREQUISITO: establecimiento de diagnóstico específico del niño afectado incluyendo su etiología. Categorización etiológica: s/ RR ( probabilidad del defecto en cada hijo futuro) - trastorno cromosómico numérico: RR mínimamente elevado sobre riesgo por edad materna; menor igual 1% - trastorno  cromosómico estructural de novo ( padres con cromosomas normales): RR no está aumentado  con respecto al riesgo por edad materna. - t. Cromosómico estructural derivado de reareglo cromosómico balanceado en 1 de los padres: RR: 5- 15%
t. Autosómico dominante y 1 progenitor afectado: RR: 50% - t. A. Dominante y ningún progenitor afectado: mutación fresca: RR nulo - t. Ligado al cr. X recesivo, determinar si la mdre es o no  portadora, si lo es: RR: 50% para el hijo varón, nulo para hija mujer; si no es portadora es una mutación fresca RR: nulo. - t. Multifactorial: RR: viene de datos empíricos por estudios epidemiológicos y familiares del defecto en cuestión. RR: 2-10%. - t. Teratogénico: RR: dependerá se el próximo embarazo está o no expuesto al mismo agente causal.
OBJETIVO DEL  C. GENETICO: * proveer a la pareja información sobre Rgo. de ocurrencia o RR de un defecto genético en su descendencia. * darles apoyo necesario para que tomen desiciones reproductivas autonómicas. * comunicarles opciones reproductivas: abstenerse en tener hijos, tenerlos y correr riesgos, fertilización  asistida o practicar diagnóstico prenatal.
INDICACIONES DE ESTUDIO GENETICO PRENATAL: 1) Edad materna avanzada ( > 35 años) 2) Hijo previo con anomalía cromosómica de novo 3) Anomalías cromosómicas estructurales en algunos de los padres. 4) antecedentes familiares de algún defecto de causa génica diagnosticable por métodos bqcos. o por análisis de ADN. 5) historia familiar de un defecto que no tiene diagnóstico prenatal posible pero es ligado al X recesivo. 6) defecto de cierre del tubo neural.
DEFECTO EN CIERRE DEL TUBO NEURAL          ( DTN) Defecto en el cierre o posterior reabertura del tubo neural. Cierre: cuarta semana de gestación Prevalencia neonatal 1- 3/1000 * Espina bífida: más común, protrusión  del tejido espinal por la columna vertbral ( suele incluir meninges,  médula espinal y  raíces nerviosas). Las lesiones pueden ser abiertas o cerradas. 75% hidrocefalia acompañante que puede causar retraso mental. Parálisis o debilidad muscular, pérdida del control de esfínteres y pies zambos. Sobreviven: 10 años. * Anencefalia: ausencia parcial o completa de la bóveda craneal y de los hemisferios cerebrales. No sobreviven más de horas o días.
* Encefalocele: protrusión del cerebro en un saco cerrado. Raro su compatibilidad con la vida. DTN se originan por combinación de factores genéticos y ambientales. RR en hermanos : 5% cuando hay afectado un hermano                              10% cuando están afectados dos hemanos DIAGNOSTICO PRENATAL: aumento de AFP en suero materno o líquido amniótico. PREVENCION: el 50% puede evitarse mediante la administración periconceptiva de ácido fólico y complejos polivitamínicos en la dieta
Todas las mujeres que hayan tenido un hijo anterior con un DTN deben tomar 4 mg/ día de ácido fólico si planean embarazarse. Todas las mujeres en edad fértil deben tomar 0,4 mg/ día de ácido fólico  durante sus años reproductivas.

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