Uso terapeútico de aminoglucósidos, macrólidos y glucopéptidos

1. Revisión farmacológica de los Aminoglucósidos (AMGs).

Dentro de estos tenemos tres: en primer lugar la Amikacina, en segundo lugar la Gentamicina y en tercer la Streptomicina.
La STREPTOMICINA se mantiene vigente porque es una droga anti TBC de primera línea junto con Isoniacida, Rifampicina, Etambutol, Piracinamida; constituyen el quinteto de drogas anti TBC de primera línea. Su acción es buena pero es inferior a la Isoniacida y sólo actúa sobre bacilos extracelulares. La Streptomicina como todos los AMGs son policationes (tienen carga electrica positiva) y eso dificulta su pasaje a través de membranas, por eso es que no se absorben por VO ni tampoco pasan bien la BHE, de la misma no entran bien al interior de la célula y si no entran a los macrófagos su acción sobre el bacilo tuberculoso que está dentro del macrófago su acción es limitada, en cuanto a TBC la Streptomicina sirve para bacilos tuberculosos extracelulares. Otros microorganismos son susceptibles tb a Streptomicina entre los cuales hay que destacar a los de la Peste bubónica y de la Tularemia, la yersinia pestis y la franciscella tularensis respectivamente, ambas enfermedades son parecidas, Streptomicina es eficaz frente a estos dos  gram negativos que producen estas enfermedades pero generalmente hay que asociarla a una tetraciclina.
Otro microorganismo susceptible es el H. ducreyi produce una forma de enfermedad venérea (chancro no sifilítico) donde tb la Streptomicina es bastante eficaz y finalmente hay que recordar dos cocos gram + (St. Viridans y el St.fecalis) que producen una enfermedad que es la Endocarditis Bacteriana (EB), frente a estos dos cocos la Streptomicina es bastante ineficaz pero cuando se combina con un beta lactámico adquiere un poderoso efecto frente a estos microorganismos y de hecho el tto aprobado para la EB es la combinación de Streptomicina u otro AMG con un beta lactámico que es la Penicilina G en dosis altas.
La GENTAMICINA es más bien activa contra bacilos aerobios gram negativos que pueden ser E. coli, Kleibsella y enterobacter, pero tb hay una cierta actividad de Gentamicina contra otros gram negativos como serratia pero ya va bajando la capacidad, importante mencionar que Pseudomona areoginosa y St. Aureus que eran en otras épocas sensibles a Gentamicina, han perdido hoy su eficacia sobre estas bacterias a tal punto que ya no encontramos sepas de estafilococo ni de pseudomona que sean sensibles a la Gentamicina, incluso algunas de las sepas que son sensibles (E. coli, Kleibsella, enterobacter, serratia) se han hecho resistentes a la Gentamicina, esto se debe al amplio usos que a tenido este  antibiótico (ATB), si se tiene una enfermedad grave (pacientes muy enfermos: infección intraabdominal, sepsis a gram – y una pielonefritis tendiente a la bacteriemia, a la hipotensión arterial) NO confiar en Gentamicina, para eso esta la Amikacina.
La AMIKACINA tiene el mismo espectro que la Gentamicina en el papel, el porcentje de sepas sensibles a Amikacina es alto, por ejemplo hablando de E.coli aquí en Arequipa (trabajo de IU hace 2-3 años) evaluando los urocultivos donde se encontró E. coli (HNCASE y HRHD) y vimos que la resistencia de E. coli a Gentamicina en ambos hospitales es como de 70%, osea sólo el 30% era sensible a Gentamicina mientras que esas mismas sepas eran en un 85% sensibles a Amikacina. Por otro lado la Pseudomona y el stafilococo mantienen su sensibilidad a la Amikacina por eso se dice que si bien en la práctica los nombres de bacterias son mas o menos iguales pero el % de sepas sensibles es mucho más alto para Amikacina, si necesitan un AMG y el paciente tiene una grave infección usar Amikacian, NO Gentamicina.
Hay una droga que se llama TOBRAMICINA, que en otros países se ha usado de forma sistémica para Ps. Aeroginosa que ténia muy buena actividad, en aquellos paises donde se ha usado la Ps. Aeroginosa ha desarrollado resistencia a esta droga y prácticamente hoy en paises como México donde se ha usado mucho esta droga (20-25 años) ya no queda sepas de Pseudomona sensibles a Tobramicina y era en sus orígenes era cuatro veces más eficaz que Gentamicina para pseudomona, era más eficaz que Amikacina para pseudomona, en 20 años cero de eficacia. Eso es lo que pasa con los AMGs, Amikacina es el que más se defiende.

Mecanismos de Resistencia

Las bacterias no entran a través de las porinas, hay una mutación de las porinas que dificulta el ingreso del AMG, existe pero no es muy importante. Otro que existe es que mute la subunidad 30S que es el sitio de acción, mutación que le quita afinidad del ribosoma 30S al AMG. La razón fundamental de la resistencia a los AMGs es que la bacteria fabrican enzimas que van a destruir, inactivar al ATB por agregarle radicales oxhidrilo o radicales de fósforo, que inactivan al ATB y en ese sentido la KANAMICINA que  era buen ATB, por ejemplo los pediatras la usaban en infecciones intestinales con gran éxito, por VO no se absorbe, no había riesgo de oto, nefrotoxicidad y cobatía muy bien las infecciones intestinales, pocos años después la Kanamicina tuvo que ser abandonada y hoy queda sólo por dos razones: una para fabricar Amikacina a partir de Kanamicina (la Amikacina es un semi sintético derivado de la Kanamicina) y la otra es que Kanamicina es una droga anti TBC de seunda línea cuando no han funcionado las de primera línea. Se descubrieron unas 20-25 enzimas bacterianas capacez de destruir AMGs, todas las enzimas probadas sin excepción destruían, inactivaban a la Kanamicina, en cambio su derivado Amikacina es muy resistente porque su estructura química y los radicales adicionales queda en los sitios vulnerables donde se puede oxidar, fosforilar, etc está escondidos en la Amikacina y esa es una de las razones por la cuales a pesar de que le lleva mas de 35 años en el uso de Amikacina, todavía no se han hecho muchas sepas resistentes (los sitios vulnerables están escondidos), en cambio en Gentamicina y otros esos sitios vulnerables están abiertos, fácilmente son inactivados. Por eso es que debemos usar Amikacina en infecciones graves pero si es moderada probablemente va seder con Gentamicina, tampoco no quemar Amikacina para infecciones leves, hay que separarla para las más graves.

Efectos adversos

En cuantó a los AMGs, recordar que la OTOTOXICIDAD es IRREVERSIBLE y la NEFROTOXICIDAD es REVERSIBLE.

2. Dosificación de AMGs en Insuficiencia Renal

La depuración de creatinina normal es entre 80-120 ml/min, promedio 100 ml/min.Suponiendo que tenemos un paciente y aplicando la fórmula de COCKCROFT-GAULT sale que tiene una depuración de 50 ml/min, el % de función renal que le queda es 50% y le daríamos el 50% del AMG.

A) Suponiendo que normalmente damos 7,5 mg/kg c/12hrs de Amikacina que es la dosis estándar (dosis normal 15 mg/kg/día), pero lo estándar es dividirlo en 2 dosis de 7,5 mg/kg c/12hrs (mañana y noche).

Suponiendo que el paciente pesa 70kg, habría que darle de amikacina en la mañana y cuanto en la noche, en este caso 70kg x 7,5mg/kg = 525mg, redondear a 500mg porque los frascos son de ½ gramo, entonces si el riñon del paciente es normal debería recibir 500mg en la mañana y 500mg en la noche.

Suponiendo que le hemos calculado la dep. creatinina con esta fórmula:

    Dep. Creatinina=        (140 - edad) x  (peso del pcte)
                           (ml/min)           (Cr. Plasmática mg/dl) x 72

Con esta fórmula el paciente tiene 50ml de depuración, teníamos que darle 500mg c/12hrs, pero ahora tendríamos que darle 250mg c/12hrs (ya que tiene sólo el 50% de función renal, osea le damos la mitad), pero no le queremos poner dos inyecciones sino una sola le pondríamos los 500mg pero NO c/d 12hrs, se doblaría el intervalo de tiempo, osea 500mg c/24hrs.

Imaginando nstro paciente tiene una depuración calculada por estos métodos de 20ml/min y le vamos a dar Amikacina. Los 20ml/min equivalen al 20% de la función renal (1/5 parte), si se le tenía que dar 500mg c/12hrs, según el ejemplo le damos 100ml c/12hrs (la quinta parte). Suponiendo que no le queremos dar c/12hrs sino que queremos dar los 500mg al intervalo de tiempo aumentado (cada vez), se darían c/60hrs (se multiplica el intervalo de 12hrs que es el normal por 5 ya que sólo queda la 1/5 parte de función renal, osea 12 x 5 = 60) damos los 500mg c/60hrs.




B) Para Gentamicina, la dosis habitual es 1 mg/kg c/8hrs.

Suponiendo que el paciente pesa 80kg y que sus riñones son normales, la dosis que le debemos poner es 80mg c/8hrs (80kg x 1mg/kg = 80mg)

Suponiendo que ese mismo paciente tuvo la mala suerte después de desarrollar IR y ahora su dep de creatinina ya no es 100ml/min sino 60ml/min (osea el 60% de su función renal). La dosificación sería: una posibilidad sería que le sigamos poniendo c/8hrs una dosis menor o la otra que le demos los 80mg en cda vez pero ampliando el intervalo (similar al anterior ejemplo). Si le queremos seguir poniendo c/8hrs le tendriamos que poner 48mg (es el 60% de 80mg). La ampolla es de 80mg y sólo queremos dar 48mg, el resto no se va botar, mejor le damos los 80mg pero ampliando el intervalo, si antes era c/8rhs, ahora va ser c/12.8hrs (redondeando 13 hrs), porque a este intervalo de 8hrs  le vamos agregar un 60% adicional del intervalo normal que es de 12hrs (60% de 12 = 4.8), osea que a las 8hrs se le aumentan 4.8hrs más, mejor 5 para redondear  y en total serían 13 hrs, osea c/13hrs podríamos administrar pero no es práctico decir c/13hrs, mejor c/12hrs.

C) Pero además hay otra forma de calcular que no toma en cuenta la depuración y es el FACTOR DE MULTIPLICACIÓN DE LA CREATININA SÉRICA, para la Amikacina es 9 y para la Gentamicina es 8. Esto significa que ya no vamos a medir la depuración ni calcularla, sólo vamos a tomar en cuenta la creatinina que tiene el paciente y vamos a multiplicarlo por el factor 9 cuando queremos usar Amikacina y por el factor 8 cuanto sea Gentamicina.

Digamos que tenemos la creatinina de 8mg% y queremos usar Amikacina, entonces multiplicamos 8 x 9 = 72, este el intervalo que debemos poner 7,5 mg/kg (dosis de Amikacina), antes era c/12hrs, ahora aplicando este factor de corrección para la Amikacina se dan 7, 5 mg/kg c/72hrs.

Si se tratara de Gentamicina y tenemos un paciente con una creatinina de 6mg% y lo multiplicamos por el factor de corrección de Gentamicina, osea 6 x 8 = 48, entonces en vez de poner 1mg/kg c/8hrs que es lo que se usa de Gentamicina vamos a poner 1mg/hg c/48hrs.

3) Usos clínicos y dosis de AMGs

El uso de Streptomicina esta claramente especificado, en el Perú el MINSA se ha encargado de hacer esquemas de tto, la STREPTOMICINA está en el esquema Nº2 para pacientes que han abandonado el tto y han tenido una recaída, ahí es donde entra la Streptomicina como quinta droga y se pone 1gr/día por 30-60días, a los 30 días se evalúa, si se está produciendo ototoxicidad se corta a los 30 días, si el oído está bien se puede continuar. La Streptomicina es nefrotóxica como todo AMG esta droga es la menos nefrotoxica de todos los AMGs, con esta droga hay que preocuparse más bien de la ototoxicidad y esta se refiere más que todo al daño vestibular.
El uso de NEOMICINA y KANAMICINA por VO para “esterilizar el intestino” a perdido vigencia porque cuando se usaba neomicina y kanamicina para esterilizar el intestino y operar el cólon se creía que las bacterías que habían en el intestino eran todas aeróbicas pero esa creencia era errada porque hoy se sabe que en el colón por cada bacteria aeróbica hay 1000 anaerobios, con estas drogas eliminamos los aerobios, suponiendo que tenemos un éxito del 100%, no quedan aerobios pero por cada aerobio que hemos eliminado quedan 1000 anaerobios que no hemos eliminado porque estas drogas clásicamente no tienen ninguna acción para bacterias anaerobias, por eso se ha abandonado la práctica de “esterilizar el cólon” con estos ATBs, si uno quiere eliminar anaerobios tiene que utilizar drogas para estas bacterias, hoy cuando uno quiere esterilizar el colón se utiliza METRONIDAZOL y se eliminan anaerobios.
Para lo que sirve Neomicina es para cremas y gotas oftálmicas, óticas, etc en caso de conjuntivitis, otitis externa o para infecciones dermatológicas donde se incluye la Neomicina casi siempre con un antimicótico, corticoide en este tipo de cremas que son de usos tan popular por parte de los médicos.
El uso de Kanamicina está guardada como droga anti TBC de 2da línea cuya dosis es idéntica a la de Streptomicina cuando se inyecta por vía IM osea 1gr/día, este 8-12gr/día es cuando se da por VO.

La NETILMICINA es una buena droga, apareció después de la Amikacina, entró al Péru y se decía que no era nefrotóxica, era el menos nefrotóxico de los AMGs pero eso no fue cierto por que llegaban los pacientes con IR aguda luego de su uso, por lo cual el laboratorio que la fabricó tuvo que retirarla 6 meses después esto debido a una promoción médica inadecuada. En el Péru ya no se tiene esta droga, en otros si hay y es un buen ATB pero se creó la mala fama previa y nunca más se tuvo acá ni con otro nombre.

Las dosis las conocemos, Amikacina 7,5 mg/kg c/12hrs, de Gentamicina 1mg/kg c/8hrs, Streptomicina 1gr/día. Hay una norma ahora que dice que se prefiere usar toda la dosis del AMG en una sola inyección, osea en lugar de poner 7,5 mg/kg c/12hrs con Amikacina poner los 15mg en una sola inyección (15mg/día), más fácil en lugar de poner 500mg c/12hrs ponemos 1gr/día. Lo mismo con Gentamicina  en lugar de poner 3 inyecciones de 80mg ponemos eso en una inyección de 180 o 260mg dependiendo el peso del paciente en una sola dosis, funciona bien, aparentemente es menos nefrotoxica esta forma de dar que dar fraccionada, lo que no queda claro es que si es más oto o nefrotoxica, porque la ototoxicidad depende mucho del pico plasmático y con 1gr alcanzamos un pico más alto que con 500mg, el riñon no se dañara pero no se está muy seguro de que pasara con el oído, no hay reportes pero si hay una recomendación de usar AMGs una sola vez al día, sin embargo si una paciente gestante recibe por algún motivo en un caso extremo necesitará un AMG en general  NO SE DEBE USAR pero si por algún motivo de vida o muerto hubiéramos que usar NO DAR LA DOSIS TOTAL del día sino FRACCIONADA. Lo mismo para infecciones graves si el paciente tiene una infección grave mejor fraccionada, hay más seguridad, pero si la infección es leve (Pielonefritis) sin mucho compromiso sistémico puede ser 1 dosis al día.

Tiempo de tto: Endocarditis bateriana 2 semanas de AMGs (fuera de la Penicilina que tb  dura 6 semanas), TBC de 1-2 meses con Streptomicina, infecciones por gram negativos por lo común de 10-14 días, esos son los ttos con AMGs por lo general no exceder de 2 semanas y si el tto es un poco largo, osea un tto que supera los 5 días empezar a medir Creatinina c/48hrs para ver si está o no subiendo (estó no es problema cuando está hospitalizado) y si el tto va ser largo (2sem) hacer una audiometría previa si es que se tiene programado que el tto va durar como mínimo 2 sem porque si el paciente tiene una E. bacteriana hacerle una audiometría previa, una a la semana y otra al finalizar el tto porque ese pacinte con endocarditis no va ser tratado en su casa sino en el hospital. Nunca creer que porque el paciente tiene una diuresis normal el riñón está bien, no confiarse porque los AMGs dan IRA con gasto urinario normal o alto (sigue orinando a pesar de la IRA). Más de la mitad de las IRA producidas por AMGs  mantienen un buen volumen urinario que engaña al médico.

4) Clasificación y revisión farmacológica de Macrólidos

La actividad sobre gérmenes intracelulares (micoplasma, clamydia, ureoplasma, rickettsia) esos son microorganismos que ya no son bacterias sino otra clase de microorganismos de allí el nombre de ATBs DE AMPLIO ESPECTRO, los de espectro reducido sólo actúan sobre bacterias, los de amplio espectro además de actuar sobre bacterias actúan sobre esos otros microorganismos, por eso se le conoce así claro está que su espectro es menor que tetraciclinas o cloranfenicol pero si tienen el carácter de ATBs de amplio espectro. Este espectro es básicamente el de la ERITROMICINA.
Los nuevos macrólidos o mejor llamados los de 2da generación o semisintéticos como se les denomina, tienen este mismo espectro y algo más, por ejemplo aquí hay que destacar en AZITROMICINA (AZT) tiene una mejor acción que Eritromicina sobre Clamydia y micoplasmas, sobre todo Clamydias que producen ETS (uretritis inespecífica) para eso la AZT es mejor. En casos de bacterias que producen TBC ATÏPICA causado por ejemplo el MAC (Micobacterium avium intracelular) AZT y CLARITROMICINA son eficaces para estas micobacterias atípicas que no lo es la Eritromicina. Otro aspecto importante es respecto al H. pylori, si bien la Eritromicina puede tener una ligera actividad para esta, CLARITROMICINA tiene una excelente actividad contra Helicobacter y hoy es una de las drogas de elección, entonces hay esas pequeñas referencias donde los macrólidos semisintéticos superan a la Eritromicina, además que los nuevos macrólidos como AZT o Claritromicina tieneen todo este espectro. Se dice sin embargo que AZT es algo menos eficaz que Eritromicina en Streptococo hemolítico, mejor Eritromicina, ese es el punto débil de AZT.

Farmacocinética: Los macrólidos se concentran dentro de la célula, la Eritromicina está en los macrófagos en concentraciones 4 veces mayores que a las del plasma, si hablamos de Claritromicina está en concentraciones como 30 veces mayores en el macrófago en comparación al plasma y no hablemos de AZT que está 100 veces más dentro de macrófagos y hematíes que en el plasma, estas altas concentraciones IC permiten un efcto antimicrobiano sostenido, se puede dar 3 días de AZT, 1 tab diaria y el efecto antibacteriano dura 10 días por la alta concentración, por eso dice hasta 7 días después de la última dosis sigue habiendo efecto.

Efectos adversos: Aquí la ototoxicidad que se caracteriza por sordera es mas bien TRANSITORIA no hay destrucción de la neurona, en cuanto a la hepatotoxicidad es cierto que pueden producir Hepatitis colestásica pero no con todos los macrólidos, eso mas que todo ocurre con Eritromicina y dentro de esta como una sal específica que es el ESTOLATO DE ERITROMICINA, en cambio el ETIL SUCCINATO DE ERITROMICINA NO produce prácticamente Hep. Colestásica, a veces se cree que porque el Estolato produce la hepatotoxicidad que esta última no se debe a la Eritro sino hay Estolato, no se sabe bien pero lo cierto es que la H. colestásica es muy común con el Estolato, aparece como 10 días de iniciado el tto, en lo posible no tener ttos con Estolato que superen los 10 días, a medida que vamos aumentado el tiempo hay mas riesgo de H. colestásica, es reversible por completo pero hay que usar corticoides en algunos casos para revertirla.

5. Usos clínicos y dosificación de macrólidos

En cuanto a la Eritromicina se utiliza en el adulto 500mg c/6hrs (dosis promedio). Muy eficiente para infecciones respiratorias por bacterias gram + (cocos gram +), además en elección en neumonías por Legionella pneumófila. De elección en neumonia por Micoplasma pneumoniae y de elección en neumonías por Clamydia pneumoniae (diferente al micoplasma). El Tiempo de tto de estas enfermedades respiratorias entre 7-10 días.
En cuanto a la Claritromicina se usa por ejemplo para infecciones por H. pylori la dosis es 500mg c/12hrs en periodos que van de 10-14días.
La AZT se usa en ITS (uretritis inespecífica) 1 sola dosisi de 1gr, osea 2 tab de 500mg en una sola dosis.
En casos de TBC ATÏPICA donde usamos AZT, más frecuentemente Claritromicina el tto es más lardo de 4.6 meses, acompañado de otras drogas anti TBC que no son las mismas drogas que se utiliza para el bacilo tuberculoso, se da claritromicina con ciprofloxacina, amikacina. Se descubierto un derivado de la Rifampicina que es la RIFAVURIDA útil en estos casos.
La primera droga de elección a la penicilina en alérgicos y en infecciones por cocos gram+ es la ERITROMICINA, en especial en infecciones por St. hemolítico grupo A. Paciente con fiebre reumática, alérgico a la Penicilina benzatínica se le da Eritromicina como profilaxis permanente todos los días con una tab de 250mg, 1 sola dosis es suficiente para evitar estas infecciones.


6. Revisión farmacológica de Vancomicina y Teicoplamina, indicaciones y dosis.

El espectro de estos 2 ATBs es bastante reducido y si además hay una lista de 5-6 bacterias no vamos a usarlas siempre que haya infecciones por esas bacterias, por ejemplo MRSA es una indicación precisa, 2da indicación Neumococo resistente a Penicilina, tercero vamos a utilizar cuando haya una infección intestinal por Clostridium difficile (colitis psudomembranoso), cuarto infecciones por enterococo, Streptococo faecalis y tb por St. viridans que producen Endocarditis bacteriana pero las vamos a usar solamente en dos situaciones: en el paciente alérgico a la Penicilina y cuando el paciente no pueda recibir un AMG. Hay una lista restringida de estas bacterias pero ni siquiera en estos 5 microorganismos vamos a dar siempre Vanco o teicoplamina. Estos ATBs son de uso intrahospitalario, nunca los vamos a usar ambulatoriamente.
La VANCOMICINA tiene una dificultad de administración NO SE PUEDE INYECTAR POR VIA IM porque produce necrosis hay que ponerla por vía EV y no se puede poner en bolo sino en infusión y esta debe ser mínimo de una hora (de preferencia en 2 hrs) porque este tiempo es mejor cuando es mayor porque hay un efecto adverso que se produce cuando infundimos  muy rápidamente el ATB y es la liberación de histamina y cuando se libera histamina se produce el síndrome del HOMBRE ROJO (la cara, cuello y toráx intensa vasodilatación sumamente molesta), si infundimos tres hrs en lugar de una hora conseguimos atenuar este síndrome. Es oto y nefrotóxico pero menos que los AMGs, se abandonó en los años 50, es un ATB antigua y se abandonó cuando apareció la Doxacilina pero cuando apareció el MRSA nos acordamos de la vancomicina, se desprestigió porque no la sabíamos usar, no dábamos 1gr c/12hrs sino 2gr c/8hrs y el riñon pagaba las consecuencias, no se debe usar en lo posible con otros nefrotóxicos, a veces hay que asociarlo porque en Endocarditis bacteriana hay que utilizar Penicilina y AMG pero cuando el paciente es alérgico a Penicilina tenemos que usar Vancomicina y AMG que son nefrotóxicos pero que lamentablemente se asocian en estos casos, felizmente la endocarditis ha bajado bastante porque ha bajado la fiebre reumática, la endocarditis se asocia a patologías valvulares, tb puede asociarse a valvulopatías congénitas pero esto es mucho menor.
La TEICOPLAMINA primero se puede poner por vía IM, segundo tiene efecto más largo (se puede poner una sola dosis al día), tercero hay bacterias que son resistentes a Vancomicina pero aún sensibles a Teicoplamina y por último el costo, la Teicoplamina es mucho más cara.

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