DIAGNOSTICO

    El diagnóstico anatomopatológico del cáncer de páncreas debe hacerse según la última clasificación de la OMS de tumores malignos.
    Hay 3 tipos histológicos de cáncer de páncreas: adenocarcinoma ductal infiltrante (90%), carcinoma de células acinares (<1%) y pancreatoblatoma (niños).
    El diagnostico de malignidad es obligatorio en casos de enfermedad irresecable o si se planea tratamiento precirugía. Como diagnostico histológico si clínicamente es compatible es suficiente con citología (PAAF bajo eco) o biopsia.
    En pacientes candidatos a cirugía radical de entrada no es necesaria biopsia previa y debe evitarse el muestreo percutáneo. Si hay lesiones metastásicas pueden biopsiarse guiadas por TAC o ecografía.
    Es crucial un correcto estadiaje para evaluar la resecabilidad, determinar la extensión y en algunos casos reestablecer el flujo biliar.

ESTUDIO DE EXTENSIÓN
•    Hª clínica y exploración física
•    Hemograma y bioquímica con función hepática y renal.
•    Ca 19.9 y ¿CEA?
•    TAC tórax-abdomen (SEOM): útil para determinar la resecabilidad, la invasión arterial y en menor medida la venosa. Sensibilidad para la detección de la infiltración vascular del 60-89%.
•    Gammagrafía ósea si clínica o Ca++ o FA elevada
•    CPRE: cuando no ha sido posible el diagnóstico por otras técnicas y existe una alta sospecha clínica, y en aquellos pacientes que requieren la colocación de un stent.

Pacientes candidatos a cirugía radical:
•    PET-TAC
•    Ecoendoscopia: permite el diagnostico patológico en 85-95%.
En casos de resecabilidad borderline con los estudios anteriores:
•    Colangio y AngioRMN del eje hepatobiliopancreático.
•    Laparoscopia diagnostica en pacientes con enfermedad potencialmente resecable y sospecha de extensión peritoneal en TAC. Iniciar con esta técnica la cirugía.


ESTADIFICACION
    Los pacientes deben estadificarse según el AJCC-UICC system 7ª edición. Ver anexo 1.
La citología positiva en el lavado peritoneal es M1 y deben tratarse como metastásicos.
    Se suele utilizar un sistema de clasificación más simple (NCCN Guidelines) en función de la resecabilidad del tumor. Ver anexo 2.

Criterios de irresecabilidad:
•    Evidencia de enfermedad extrapancreática, incluyendo afectación linfática peripancreática extensa o más allá de los tejidos peripancreáticos  o M1 a distancia.
•    Afectación directa de tronco celíaco, arteria mesentérica superior, aorta o vena cava inferior, definido por la ausencia de plano graso de separación por TAC, entre el tumor y estas estructuras.
•    Afectación de más de la mitad de la circunferencia vascular u oclusión de la vena mesentérica superior (VMS) o de la confluencia de vena porta-VMS (casos seleccionados resecables, con reconstrucción de la VMS).



Tumores borderline:
•    Tumores de cabeza o cuerpo:
o    Afectación extensa unilateral o bilateral de la VMS o porta.
o    Afectación de la arteria mesentérica superior (AMS) menor de 180º de su circunferencia.
o    Afectación de la arteria hepática, siempre y cuando sea reconstruible.
o    Oclusión de un pequeño tramo de la VMS, siempre y cuando exista un segmento adecuado de vena por debajo del lugar donde asienta el tumor para permitir la resección venosa y posteriormente su reconstrucción.
•    Tumores de cola:
o    Afectación de la AMS o de la arteria celíaca menor de 180º de su circunferencia.

TRATAMIENTO
Todos los pacientes deberán evaluarse en un comité multidisciplinar para decidir la mejor estrategia terapéutica.

1.    ENFERMEDAD RESECABLE (estadio I (T1-T2N0)
El tratamiento estándar es la CIRUGIA resección pancreática radical.
•    Pacientes con tumores de cabeza de páncreas: Duodenopancreatectomía con preservación del píloro (Whipple modificado) y estomago distal. Se extirpa cabeza de páncreas, duodeno, vesícula biliar y vías biliares con linfadenectomía regional.
•    Tumores de cuerpo y cola: Pancreatectomía distal, realizando la disección del páncreas a la izquierda de la vena mesentérica-porta e incluyendo el bazo.
•    Tumores grandes: Pancreatectomía total.

Tasa de recaída tras una cirugía radical: 85% local y 70% a distancia. Mediana de SG 15-19 meses y SG a los 5 años es aproximadamente del 20%.

Tratamiento adyuvante   
Se aconseja determinar CA 19.9 previo al inicio de la adyuvancia.
No existe un estándar de tratamiento adyuvante: QT-RT basada en 5-FU con gemcitabina adicional y QT con gemcitabina, 5-FU o capecitabina son opciones válidas.

QT Adyuvante
6 ciclos de 5-FU o gemcitabina adyuvante basándonos en 3 ensayos randomizados y un reciente metaanalisis. No hay diferencias en SLE o SG entre ambos esquemas.

    Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al (2004) A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350:1200–1210

    Oettle H, Post S, Neuhaus P et al (2007) Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 297:267–277

    Neoptolemos JP, Buchler M, Stocken DD (2009) ESPAC-3(v2): a multicenter, international, openlabel, randomised controlled phase III trial of adjuvant 5-fl uorouracil/folinic acid (5FU/FA) versus gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 27:203


QT-RT adyuvante (grado 2B)
    Su papel es objeto de controversia. Aunque en Europa no es un tratamiento ampliamente aceptado en EEUU se considera estándar basados en un pequeño ensayo (GITSG) y 2 grandes series de la Clínica Mayo y el Johns Hopkins. Una revisión retrospectiva del SEER también ha documentado beneficio en SG.
QT-RT con 5-FU seguido de gemcitabina (RTOG 97-04) puede ser una opción especialmente en tumores > 3 cm y resección R1 como se concluyo en un metaanalisis.
Regine WF, Winter KW, Abrams R et al (2006) RTOG 9704 a phase III study of adjuvant pre and post chemoradiation (CRT) 5-FU vs. gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 24:4007

NEOADYUVANCIA  NO (grado 2C)
    Aunque parece que el tratamiento neoadyuvante podría mejorar la tasa de resección RO, hoy por hoy no disponemos de datos de ensayos clínicos randomizados, por lo que actualmente esta modalidad de tratamiento no se puede recomendar en la práctica clínica habitual. Varios fases II de QT-RT con gemcitabina neoadyuvante parecen indicar que este tratamiento puede aumentar las resecciones R0 sin comprometer la SG.
    Evans DB, Varadhachary GR, Crane CH et al (2008) Preoperative gemcitabine-based chemoradiation for patients with resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2:3496–3502

    Varadhachary GR, Wolff RA, Crane CH et al (2008) Preoperative gemcitabine and cisplatin followed by gemcitabine-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 26:3487–3495



Recomendaciones tratamiento adyuvante:
    QT adyuvante en todos los pacientes que mantienen buen ECOG tras cirugía.
    La adyuvancia se aconseja a las 4-8 semanas tras la cirugía.
    Ensayo clínico de tratamiento neoadyuvante (ACOSOG Z5041 trial).  
    NCCN no distingue cuando QT y cuando QT-RT.

Resección R0:
•    GEMCITABINA (categoría 1 NCCN) 1000 mg/m2 día 1, 8 y 15 cada 4 semanas x seis meses (CONKO 001 mediana de SLP 13.4 a 6.9 m)
•    5FU/LV (CLINICA MAYO)  x6 (categoría 1 NCCN) (ESPAC-1 y ESPAC-3): SPV mediana 23,6 vs 23 meses (5-FU vs gemcitabina monoterapia)
•    Capecitabina (categoría 2B NCCN)

Tumores grandes, afectación ganglionar y aquellos con tumor residual o márgenes afectos (Resección R1-2) parece que la QT-RT aporta más beneficio.
•    RT 45-50,4 Gy con fraccionamientos de 180-200 cGy/dia con simulación y planificación 3D. Si se emplea IMRT la dosis se puede aumentar hasta 54 Gy concomitante con QT.
•    Esquema RTOG 9704: gem semanal (1000 mg/m2 x 3 semanas seguido de RT-QT concomitante con 5-FU 225 mg/m2/dia x 5 días ic seguido de gemcitabina semanal x 3 cada 4 semanas 3 ciclos.


RECURRENCIA TRAS ADYUVANCIA
Considerar biopsia para confirmarla (categoría 2B)
•    Recurrencia local
o    Ensayo clínico
o    Considerar QT-RT si no lo recibió previamente
o    QT
o    UCP
•    Enfermedad metastásica
o    Más de 6 meses tras tratamiento inicial
    Ensayo clínico
    Retratar con la misma QT
    Cambio de QT
    UCP
o    Menos de 6 meses tras tratamiento inicial
    Ensayo clínico
    Cambio de QT
    UCP


2.    ENFERMEDAD BORDERLINE RESECABLE (ver definición previamente)
    Se han realizado numerosos estudios no randomizados en pacientes con enfermedad potencialmente resecable utilizando diferentes esquemas de tratamiento. Sin embargo, ningún ensayo clínico fase III ha comparado el tratamiento neoadyuvante seguido de cirugía, frente a cirugía sola ni el mejor régimen de tratamiento a utilizar.
    Con QT-RT neoadyuvante se han logrado aumentar las tasas de resecabilidad al 39%.
    Un reciente fase II ECOG 1200 ha evaluado la tasa de resecciones R0 en estos pacientes con QT-RT neoadyuvante y estamos a la espera de sus resultados.

Neoadyuvancia con QT o QT-RT en Tumores potencialmente resecables: Actualmente no hay suficientes estudios y no recomendado. NCCN la recomienda con categoría 2B.

Se tratarían inicialmente como los localmente avanzados irresecables con reevaluación para valorar cirugía si responde.

3.    ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA IRRESECABLE

Varias opciones son válidas, decidir en función del ECOG:
a.    QT paliativa como en enfermedad metastásica (grado 2C) si existe sospecha de enfermedad metastásica aunque no se haya detectado y el paciente no lo va a tolerar.
b.    QT-RT con 5-FU, capecitabina o gemcitabina, importante seleccionar al paciente. Preferible si dolor mal controlado o síntomas de obstrucción local y buen estado general.
c.    Gem x 2-3 meses y si no progresión RT con gem o con 5-FU o capecitabina (opción prometedora) (grado 2B).
d.    Ensayo clínico.
    La mayoría de pacientes con enfermedad irresecable localmente avanzada puede beneficiarse de bypass paliativo de la obstrucción biliar o intestinal seguida de QT o QT-RT.
Se puede considerar 5-FU-RT.
    Estudios recientes que han comparado QT-RT con QT sola obtienen resultados contradictorios, no existe suficiente evidencia para recomendarla frente a la QT sola.
    Un análisis retrospectivo de los pacientes del GERCOR y de una revisión sistemática de ensayos de QT-RT en tumores localmente avanzados objetivó que pacientes tratados con gemcitabina que no progresan tras 3 meses de tratamiento y mantiene buen PS logran aumento de SG con la adicción de QT-RT.

•    Loherer PJ, Powell ME, Cardenes HR et al (2008). A randomized phase III study of Gemcitabine in combination with radiation therapy versus gemcitabine alone in patients with localized, unresectable pancreatic cancer: E4201. J Clin Oncol 26:4506

•    Huguet F, Girard N, Seblain-El Guerche C et al (2009) Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic carcinoma: a qualitative systematic review. J Clin Oncol 27:2269–2277.

Actualmente, un ensayo clínico fase III en marcha va a intentar evaluar esta modalidad de tratamiento, comparando gemcitabina con o sin erlotinib seguido de la misma QT o tratamiento con RT + capecitabina con o sin erlotinib.


4.    ENFERMEDAD METASTÁSICA
   
    Desde 1997 la gemcitabina en monoterapia se ha considerado el tratamiento estándar (Burris et al.) y ha servido de brazo control para los estudios posteriores. Tasas de respuesta del 5-10 %, tasas de control de enfermedad del 40%, mediana de tiempo a la progresión de 3  meses y mediana de SG de 5,5 meses.
   
    En pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado y metastásico,  la QT es superior al tratamiento de soporte en términos de supervivencia.
•    Sultana A, Smith CT, Cunningham D et al (2007) Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 25:2607–2615


    Se ha comparado en múltiples fases III con una segunda droga sin mejoría en la SG respecto a la monoterapia salvo con erlotinib.
   
    Los estudios de Gemcitabina + cetuximab (CALGB 80303); Gemcitabina + Bevacizumab (SWOG S0205) no han logrado aumento de SG. El estudio AVITA comparo gemcitabina-erlotinib +/- bevacizumab sin diferencias en SG.

Gemcitabina + capecitabina:
•    El GEMCAP fase III, 533 pacientes. Aumento de SG en la rama de capecitabina (7,4 vs 6 meses) no significativa. Aumento significativo en tasa de repuesta y SLP.
(Cunningham D, Chau I, Stocken D et al (2005) Phase III randomised comparison of gemcitabina (GEM) versus gemcitabine plus capecitabina (GEM-CAP) in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 4:(Abstr PS 11)
•    Otro fase III, 319 pacientes. Tendencia hacia aumento de SG en el brazo de capecitabina pero no significativo.
(Cunningham D, Chau I, Stocken D et al (2009) Phase III randomized comparison of gemcitabina versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 27:5513–5518)
•    Con capecitabina se ha publicado un aumento de SG en un metaanalisis.
Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al (2008) Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 8:82.

Gemcitabina + erlotinib. En el PA.3 se objetivó un incremento en SG de 6,3 vs 5,9 meses en el brazo de la combinación. La aparición de toxicidad cutánea fue factor predictivo de mejor supervivencia.
(Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al (2007) Erlotinib plus gemcitabine compared with Gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25:1960–1966)
   
    Se han publicado varios metaanalisis donde se encontraba un modesto pero estadísticamente significativo beneficio en supervivencia al combinar gemcitabina con un platino (oxaliplatino o cisplatino) especialmente en pacientes jóvenes con buen PS.
•    Bria E, Milella M, Gelibter A et al (2007) Gemcitabine-based combinations for inoperable pancreatic cancer: have we made real progress? A metaanalysis of 20 phase 3 trials. Cancer 110:525–533

•    Sultana A, Smith CT, Cunningham D et al (2007) Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 25:2607–2615

•    Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al (2008) Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 8:82

•    Banu E, Banu A, Fodor A et al (2007) Metaanalysis of randomised trials comparing Gemcitabine-based doublets versus Gemcitabine alone in patients with advanced and metastatic pancreatic cancer. Drugs Aging 24:865–879

•    Xie DR, Liang HL, Wang Y et al (2006) Metaanalysis on inoperable pancreatic cancer: a comparison between gemcitabine-based combination therapy and gemcitabine alone. World J Gastroenterol 12:6973–6981

Recomendaciones tratamiento QT paliativa:
•    PS 0-1 y sin comorbilidades (1ª línea estándar):
o    Gemcitabina + oxaliplatino. En casos seleccionados (jovenes, sintomáticos, necesidad de respuesta) Gem 1000 mg/m2 día 1 + Oxali 100 mg/m2 dia 2 cada 15. Mayor tasa de respuesta (27 vs 17%) y de SLP (5,8 vs 3,7) estadísticamente significativa y SG (9 vs 7,1 meses) no significativa.
o    Gemcitabina + capecitabina: ECCO 05: beneficio en SPV (mediana de SPV 10 vs 7.5 meses).
o    Gemcitabina + erlotinib: Mejora discreta en SG. Aprobado por FDA para metastásicos (2007). (categoría 1 NCCN)
o    Gemcitabina monoterapia (grado 2C si PS >1) (categoría 1 NCCN): Gemcitabina 1000 mg/m2 semanal siete semanas (1 descanso) seguido de ciclos semanales (dias 1, 8 y 15) cada 4 semanas.
o    FOLFIRINOX (ACCORD 11) (grado 2A) (categoría 1 NCCN) puede considerarse una alternativa. Es superior a gemcitabina monoterapia en SLP (6,4 vs 3,3 meses) y SG (11,1 vs 6,8 meses) pero con toxicidad importante. Debe ofrecerse solo a pacientes sin comorbilidades y PS 0 (Bil T < 1,5 x ULN). Seleccion adecuada del paciente.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al (2010) Randomized phase III trial comparing FOLFIRINOX (F: 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin [O]) versus Gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): preplanned interim analysis results of the PRODIGE 4/ACCORD 11 trial. J Clin Oncol 28:15s (Abstr 4010)
o    FOLFOX si bil T > 1,5 x ULN (up to date) (categoría 2B NCCN)
o    Capecitabina monoterapia (categoría 2B NCCN)

•    Pacientes frágiles (PS 2):
o    gemcitabina monoterapia (categoría 1 NCCN)
o    gemcitabina + erlotinib (100 mg/dia).

•    No hay evidencia para el uso de otras terapias dirigidas.

2ª LINEA.
•    No hay 2ª línea estándar.
•    Debemos ofrecer 2ª línea para pacientes seleccionados con buen PS (grado 2B)
o    se puede considerar 5-FU/oxaliplatino (CONKO 003), duplicó la mediana de supervivencia frente a tratamiento de soporte.
Riess H, Pelzer U, Stieler J et al (2007) A randomized second line trial in patients with gemcitabina refractory advanced pancreatic cancer: CONKO 003. J Clin Oncol 25:201.

o    Gemcitabina en monoterapia si la 1ª línea fue FOLFIRINOX.
Otras opciones en función de lo empleado en 1ª linea:
•    Capecitabina en monoterapia
•    Capecitabina + erlotinib??, Paclitaxel semanal??, Tomudex + Irinotecan (mediana SPV 6.5 m)??

MEDIDAS PALIATIVAS
Los 3 síntomas más importantes que debemos controlar en el cáncer de páncreas son la ictericia, la obstrucción intestinal y el dolor:
    Ictericia (70-80%) fundamentalmente en tumores de cabeza pancreática: drenaje biliar endoscópico o percutáneo. Prótesis metálicas para pacientes con esperanza de vida mayor de 3 meses.
    Obstrucción gástrica es más frecuente que la duodenal. Ni la QT ni la RT aportan beneficios en estos casos. En algunos casos se puede colocar un stent metálico. El papel de la gastroenterostomía es controvertido.
    El dolor es el síntoma mas incapacitante. Los opiáceos son el tratamiento de elección. La RT hipofraccionada puede mejorarlo. El bloqueo percutáneo del plexo celiaco mediante alcoholización es una alternativa con tasas de control del 50-90% con duración del efecto entre 1 mes y 1 año.
    Carcinomatosis peritoneal: no cirugía paliativa.

SEGUIMIENTO
•    Evaluación de la respuesta durante el tratamiento cada 2 meses con TAC.
•    En enfermedad metastásica: beneficio clínico y CA 19.9.
•    Cada 3 meses CA 19.9 si elevado previamente y TAC abdomen cada 6 meses durante 2 años, posteriormente anual con TAC y CA 19.9.
•    La detección precoz de la recurrencia no aporta ventajas dado que incluso en esos casos no en una enfermedad curable. El seguimiento debe discutirse con el paciente por la carga emocional.
NCCN:
•    Cada  3 - 6 meses  los 2 primeros años y posteriormente anual, con exploración física, TAC (categoría 2B) y Ca 19.9. (categoría 2B)
ANEXO 1 TMN

ANEXO 2 Classification NCCN

BIBLIOGRAFIA
•    Carlos Gómez-Martín, Manuel Hidalgo, Josep Tabernero, Dolores Isla. SEOM clinical guidelines for the treatment of pancreatic cancer. Clin Transl Oncol (2011) 13:528-535.
•    Esmo Guidelines 2010
•    NCCN Guidelines, versión 2.2012.
•    Chemotherapy for advanced exocrine pancreatic cancer. Up to date. Last Review Diciembre 2011.
•    Management of locally advanced and borderline resectable exocrine pancreatic cancer. Up to date. Last Review Enero 2012
•    Adjuvant and neoadjuvant therapy for exocrine pancreatic cancer. Up to date. Last review Diciembre 2011.
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