Hormonas Gastrointestinales
Estómago: consideraciones histoanatómicas:
•    CAPAS GASTROINTESTINALES
1. Lumen
2. Mucosa (secreción gástrica)
3. Sub-mucosa
4. Capas musculares
-Circular (ambas capas están involucradas en la motilidad)
-Longitudinal

5. Serosa
•    MUCOSA GÁSTRICA:
Cuando nos referimos a la mucosa gástrica nos referimos a la secreción. Su estructura se asimila a "adoquines" ya que se encuentran perfectamente empalmados unos con otros y es así como se encuentra nuestra mucosa gástrica, también tiene unos forados que se llaman criptas o foveolas son el desemboque del gran conducto donde desembocan a nivel del lumen gástrico la secreción de las glándulas.

Dibujo: Las células secretan su producto hacia el lumen tubular suben por estos grandes conductos y salen hacia el fumen del estómago a través de estos forados.

    Células de la mucosa gástrica:
1.    Área oxíntica. Es la más extensa 80 a 90% de la mucosa

Células                                                                                              Secretan
Células Parietales u Oxínticas                                                      HCL (ácido clorhidrico)
(Son las que predominan en este sitio En estado de reposo se observa     factor intrínseco.
Predominio de estructuras túbulo-vesiculas en ellas).
En el entorno de la cél. Parietal hay cél. D, enterocromafín y cualquiera
 con núcleo, además éstas cél. D son cerradas
Célula Enterocromafin o Cromafin                                                  Histamina

Células reproductoras.
Células intersticiales                            Pepsinógeno.
Células Mucosas Superficiales                                                         Mucus
Constituye un mecanismo citoprotector de la mucosa gástrica         Bicarbonato.                                                                                                   
                                                                                                             Fosfolipidos superficiales
                                                                                                                activos.         
                                                                                                    
Célula "D"                                                                                         Somastotatina
(en forma paracrina que inhibe la secreción de HCl.)
Células Principales                                                                             Pepsinógeno

Células Mucosas Glandulares                                                             Mucus     
(que en presencia de Ph < 4 se transforma en pepsina.             Pepsinógeno
Esta pepsina inicia la digestión de proteínas).
Estos grupos celulares secretan el factor intrínseco que es muy importante en la absorción de la vitamina B12. Las células tubulares las glándulas tubulares de la mucosa gástrica secretan factor intrínseco.
               
2.    Area pilórica (antro). 10 a 20% de la mucosa.

Células
Predominan las células G.                         Secretan gastrina (que se libera a al referirnos al antro tomaremos en cuenta principalmente a las células G.     la sangre).
tiene contacto con el lumen.

Células mucosas superficiales Mucous                 Mucus, HCO3-

Células reproductoras Cuellos glandulares                [H+]

Células mucosas glandulares                        Mucus

Células D                                     Somatostatina

•    La célula G:
Está ubicada en el área antral del estomago y en el duodeno. Es una célula abierta hacia el lumen, esto es importante porque se produce un mecanismo de feed back negativo. Esta célula G secreta gastrina a la sangre, esta va por la sangre y estimula a la célula Cromafin, esta a su vez secreta histamina, la parietal ante la estimulación secreta HCl, el que viaja por el lumen, pero al estar las célula G abiertas inhibe la secreción de HCl, porque esta célula capta los protones.


Célula G            Secreción de gastrina (sangre)              Llega al área oxíntica, produciendo
                                                                                         una estimulación de la secreción de HCl
                                                                                         en forma indirecta.
Lo que sucede posteriormente es que el HCl producido, viaja por el lumen gástrico hacia el estómago, cuando hay mucho ácido, es decir, una elevada acidez ( pH < 2.5) se inhiben a las células G, mecanismo de retroacción negativa.

    Secreción gástrica:
•    Si la dividimos desde el punto de vista de la secreción tenemos:

    Área oxíntica: Están las céulas parietales.

    Área pilórica o antral: Están las céulas GGastrina, no hay células parietales.

1.    Fase Cefálica:
Ver, oler, escuchar, mascar, evocar un alimento, es decir todas estas situaciones que tengan que ver con la comida finalmente determina que nuestro estómago secrete HCl sin que haya alimentos en el estómago. Todos estos confluyen al hipotálamo y este activa al nervio vago.
Corresponde al 40 % de la secreción máxima de HCl.

2.    Fase Gástrica:
Secreción de HCl por la llegada de alimentos al estómago. Al ingerir alimentos se generan estímulos mecánicos (distensión) y estímulos químicos.
Corresponden a mecanismos nerviosos: vago vagal y plexos locales
mecanismos hormonales: paracrino y/o telecrino.

3.    Fase Intestinal:
Producido por vaciamiento del contenido gástrico al intestino. La llegada del quimo genera estímulos mecánicos y químicos.
    Mecanismos nerviosos vago vagal y plexos locales
    Mecanismos hormonales paracrino y/o telecrino

En esta fase hay mecanismos excitatorios e inhibitorios de la secreción de HCl, predominando esto últimos a diferencia de la fase gástrica y cefálica en las que predomina la excitación.
   
La llegada del quimo al intestino provoca:   
    •Estimulación de las células G del duodeno           Secreción de gastrina que estimula la
                                                                                      secreción de HCl
•Secreción de secretina y colescistoquinina que inhiben la secreción de HCl. Esta última actúa en    receptores CCK tipo A de las células D.

En la fase intestinal, cuando toda la secreción gástrica se está vaciando al intestino, se estimula en las células S la secreción de una hormona, la secretina, ésta viaja por la sangre y actúa en cualquier célula nucleada que tenga receptor para la secretina, estimulando la secreción de prostaglandina, del tipo E2.

Este receptor de secretina está acoplado a una proteína GI (inhibitoria) de adenilciclasa, disminuyendo los niveles de AMPc (2° mensajero en la célula parietal), por lo tanto disminuye la secreción de HCl.


    Roles del nervio vago en la secreción del HCI
Desde el punto de vista nervioso el nervio vago juega un rol muy relevante tanto en la fase orgánica, gástrica e intestinal.
    Directamente C. Parietal
    Directamente a la C Cromafín
    Inhibe a la C. D
    Estimula a la C. Del antro
•    Fase cefálica en área pilórica o antral Cél. G:

Esimulación:
1)    Nerviosa
Estimulación del nervio vago             Estimulación nerviosa de los plexos             En el área antral se
libera GRP (péptido liberador de gastrina)
                                                           Secreción               Estimulación de
                                                          de gastrina                  células G

2)    Sanguíneos: Ca++y β adrenérgicos (epinefrina)

Inhibición: luminal Ph < 3 acidez presencia del H+
Por feed-back negativo
*Ojo, esto no es por una estimulación colinérgica (vía acetilcolina) como aparece en muchos libros, sino que es por vía del GRP.

•    Fase cefálica en área oxíntica:
Primero debemos saber donde se encuentran las células parietales a estas se les llama área oxíntica porque es el 80 o 90% de la mucosa gástrica, por lo tanto la célula reina es la célula parietal.

 Estimulación del Vago, Vía Ach, sobre la célula parietal.

    Directa Cél. Parietal
1.    El nervio vago, vía acetilcolina, actúa directamente sobre 1 receptor muscarínico M3 (es exitatorio) de la célula parietal. Esta célula en reposo está llena de túbulo vesículas y que con la estimulación hace que se libere Ca++ al citosol (desde vesículas) y que además entre Ca++ desde el LEC; por lo que por acción directa del Ca++, cambia completamente, viéndose canalículos secretores.
2.    Este receptor está acoplado a una proteína GQ, asociada a su vez a un sistema enzimático fosfolipasa C.
3.    Cuando esta enzima se activa, actúa sobre fosfatidil ionosil trifosfato, produciéndose en la célula parietal, un aumento del calcio en el citosol.
4.    Este calcio es captado por la calmodulina formándose un complejo.
5.    Finalmente, este complejo activa a una proteína kinasa, que va a provocar que la célula parietal secrete HCl.

Otro modo de acción, vía célula enterocromafín, también vía acetilcolina, consiste en que:

    Indirecta cél Enterocromafin
1.    El nervio Vago actúa sobre la célula enterocromafin, sobre su receptor muscarínico M1 y la estimula.
2.    La célula produce histamina por la vecindad, la cual va a acoplarse al receptor H2 de la célula parietal. *El receptor H1 es el receptor para Histamina wue está en los bronquios y grandes vasos.*
3.    Este receptor, esta a su vez relacionado con una proteína GS, Adenil ciclasa.
4.    Se produce AMPc, que estimula la secreción de HCl a través de la activación de la proteína Kinasa tipo A. Aquí se produce la secreción por el aumento de AMPc en el citosol de la célula parietal, por lo tanto, hay estimulación indirecta del Vago

Cinetidina
Ranitidina     Son fármacos que bloquean a los receptores H2
Famotidina

    Indirecta cél D
Tenemos también que el vago actúa sobre la célula D (cerrada, vecina a la parietal), ésta célula normalmente está secretando somatostatina, cuyo efecto es disminuir la [] de AMPc en la C. Parietal, porque este receptor de somatostatina tiene acoplado una proteína GI (que inhibe a la célula parietal y a la enterocromafin inhibiendo la secreción de HCl) y el nervio lo que hace, es inhibir a esta célula, actuando sobre su receptor muscarínico M2 o M4. Se inhibe la inhibición

La acción del vago indirectamente es 60% y la directa 40%

El vago inhibe la célula D a través de Acetilcolina que actúa en los receptores muscarínicos M2 de la célula D.
Si disminuye la secreción de somatostatina, no hay freno para la parietal o mejor dicho cromafin, todo se canaliza a una estimulación de secreción de HCl en forma indirecta a traces de la secreción de histamina.

•    Los agonistas de la secreción de ácido HCl son:
    La acetilcolina
    histamina y
    hormona gastrina

•    Y los antagonistas son:
    la somatostatina y
    secretina a través de prostaglandina.

    Mecanismo de secreción en la célula parietal
Una vez que se ha estimulado a la célula parietal y por ende ya ha aumentado el calcio en la célula parietal, la secreción del HCl se lleva a cabo de la siguiente manera:

1.    Cuando aumenta el Ca++ este es captado por la calboumina y esto activa a la proteína Kinasa, determinando la fusión las membranas de túbulos vesículas para formar los canalículos para constituir canaliculos secretores.
2.    Activación de bombas H- K- ATPasa (en mb de los canalículos)
3.    Intercambio de K por 1 protón. El K está más concentrado en el interior de la célula que en el exterior por lo que sale hacia el lumen.
4.    Una vez ahí se fosforila la membrana canalicular y el canal de K+ el que bombea el K+ hacia el interior contra gradiente, intercambiándolo por 1 protón. Sin K en el lumen, la bomba no funciona.
5.    La fosforiloquinasa produce la fosforilación de canales de potasio que están en la membrana de la vesícula, esto sucede porque el K+ esta en gran cantidad en el citosol, pero se necesita que salga al lumen, para que la bomba funcione. La bomba lo hace en contra de gradiente de K, por eso necesita energía, y la bomba intercambia un protón por un K+.
6.    Fosforilación de un canal para cloruro en la membrana canalicualr y hay un flujo de Cl- desde el citosol al lumen canalicular.
7.    Ocurre un aumento de AMPc que activa a la Kinasa A  se secreta HCl
8.    Formación del HCL en el lumen canalicular.

    Fuentes de H+
Se han propuesto dos mecanismos para explicar de donde viene el protón.
I.    El más aceptado dice que el producto del metabolismo de cada célula son H2O Y CO2, el agua se descompone en OH- y H+, y este es el protón para la bomba, mientras el C20 por acción de una enzima pasa a bicarbonato.
Es decir H20 + C20  H+ + HCO3-
II.    Otra posibilidad es que el H venga del agua.

EL K sale contra gradiente, la bomba lo devuelve al citosol y lleva al protón al lumen.

El bicarbonato es parte de los organelos de la célula, por lo que se propone que en su membrana celular parietal existe un mecanismo que saca el bicarbonato al Intersticio y lo intercambia por cloruro. (recordar que la célula no puede acumular HCO3-


•    Mecanismo de intercambio entre el HCO3- y el Cl-.
Fosforilación de la membrana del canal de CI-. por que se tiene que formar HCl. Al parecer no es la célula  parietal la que secreta HCI al lumen, sino que por un  mecanismo secreta el protón y por el otro el cloro (mecanismo que se juntan en el lumen para formar HCl independiente), los que se juntan en el lumen para formar HCl.

Para que la bomba funcione se necesita K en el lumen.
•    Aplicación Clínica:
En los laboratorios se buscaron bloqueadores para esta bomba y se creo llamado Omeprazol, el que puede pasar todas las barreras para ir a actuar directamente sobre la bomba.
Este fármaco se fija a la parte externa de la bomba formando una unión irreversible con ésta, por lo que queda inutilizable. Con una dosis de 80 mg este fármaco se une a todas las bombas que, tenemos lo que provoca que el paciente en 48 horas no secrete HCI y es el tiempo que nuestro organismo se demora en secretar nuevas bombas.

HORMONAS GASTROINTESTINALES.

    GASTRINA
Hormona secretada en la región pilórica.
1)    El nervio vago estimula la secreción de gastrina, por la acción de un péptido GRP
2)    la gastrina va a la sangre pegada a la enterocromafin y actúa sobre el receptor el CCK-B (en este receptor puede actuar la Cck y la gastrina, pero es más afín a la gastrina)
3)    El rol principal de la gastrina es actuar indirectamente estimulando a la célula enterocromafin a través de sus receptores muscarínicos M2
4)    Se estimula la secreción de HCl de forma indirecta a través de la secreción de histamina.

Hay otras formas de formas de gastrina y cualquiera ejerce un rol fisiológico.

•    Factores de secreción de gastrina.

Vía    Estímulo

Luminar    Comida: péptidos, aa.
Etanol: estimula la gastrina y esta la secreción de ácido.
Sales biliares: reflujo del duodeno hacia el estomago.    Ca++
Sanguínea    adrenergico (epinefrina), cuando es a stress, la médula suprarrenal secreta 85% de epinefrina o Ach, esta actúa  en receptores  y estimula la secreción de gastrina.
Nerviosa    Vago (comida ficticia) estimula la secreción de gastrina, liberando un péptido liberador de gastrina GRP.


•    Inhibición de células G:
•    Acidez, Ph menores de 3, por una saturación de protones.
•    La hormona secretina.
•    Somatostatina (no es importante)

•    Roles Fisiológicos:
•    Estimula La secreción de HCl. En forma indirecta
•    Estimula la liberación de factor intrínseco y pepsinógeno.
•    Aumenta flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. 
Aumenta motilidad en el estomago distal.

    Secretina
Llegada de ácido al intestino              Estimulación de las células S                Secreción de secretina
                                                          (segunda porción del duodeno)

                           Inhibición de la                  Síntesis de                  Estimulación de
                         Secreción de HCl             prostaglandinas            células nucleadas

•    CELULAS: S duodeno y yeyuno, es abierta. Es cualquier célula que posea receptores para la secretina. Estas células estimuladas Prostaglandinas que actúa sobre el receptor de prostaglandinas E2 de la céula parietal inhibiendo el AMPc del citosol de la célula parietal.

•    LIBERACIÓN:
    acidificación del duodeno (Ph menores a 4,5)
    Grasas, sales biliares.
    Alcohol.

•    ACCIONES:   
    Estimulación de la secreción de bicarbonato y H20 a nivel pancreático, (en los grandes conductos de éste)
    Estimulación de la secreción de bicarbonato y H20 en la vía biliar (a nivel de los colangiolos)
    Disminución de la liberación de gastrina.

•    Roles Fisiológicos.
    Inhibe la secreción de HCI (estimula la secreción de prostaglandina).
    Estimula la secreción de bicarbonato y agua en la vía biliar.
    Retarda el vaciamiento gástrico.

    Colescistoquinina
Llegada de ácido al intestino             Estimulación de las células I            Secreción de colescistoquinina
                                                 (mucosa intestinal, duodeno y yeyuno)

                            Inhibición de  la                 Secreción de               Estimulación de
                           Secreción de HCl              somatostatina                    células D

Unas actúan como hormonas y otras como mensajeros químicos.

•    LIBERACIÓN:

Vía    Estímulo
Luminal    Ácidos grasos, de 10 a 18 át. de C  no es la grasa (a nivel de yeyuno)
Prot, aa

•    Inhibición:
    Presencia de sales billares y tripsina

•    Efectos Fisiológicos.
    Disminuye la secreción de HCl, debido a que estimula célula D, vía receptores ccKb.
    Estimula contracción de vesícula Biliar. (relaja el esfínter de Oddi)
    Estimulación de la secreción pancreática de enzimas, este es un efecto indirecto mediado por Ach.
    Inhibición del vaciamiento gástrico.
    Es uno de los mecanismos de la saciedad.
Péptido    Acción
GRP    Liberación de Gastrina
Neurotensina    Disminución de la secreción gástrica
Somatostatina    Disminución de la liberación de hormonas
Motilina    Aumento de la motilidad

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