Aldosterona:

-    Es la principal hormona mineralocorticiode.
-    Función: regular el volumen de líquido extracelular, el balance de agua.
-    La liberación de aldosterona aumenta la volemia, la PA y la excreción de K+ causando hipopotasemia.
-    Poder mineralocorticoide:
Aldosterona: 100%
11 desoxicorticosterona: 4%
11 desoxicortisol: 2%
Cortisol: < 0,5 % (a veces, en plasma, adquiere cantidades elevadas y puede dar problemas).
-    Se sintetizan en la capa glomerular de la corteza suprarrenal.


-    ESTRUCTURA QUÍMICA:

o    Deriva del colesterol
o    Hay dos formas, la mas frecuente es la que tiene un grupo aldehído en el carbono 18:

-    SÍNTESIS:

Por acción de la ACTH y Angiotensina II, el colesterol es transformado a pregnenolona, dando lugar esta última a la progesterona. Ni la pregnenolona ni la progesterona pueden desviarse a la formación de glucocorticoides ni sexocorticoides (andrógenos suprarrenales) dado que en la capa glomerular no existe la enzima 17&- Hidroxilasa.
La progesterona pasa a 11 desoxicorticosterona. Gracias a la Aldosterona-sintasa (que se encarga de los últimos tres procesos de conversión), la 11 desoxicorticosterona da lugar a la corticosterona. Ésta dará lugar a la 18-hidroxicorticosterona favorecida por la presencia de la Angiotensina II. Finalmente la 18-OH-corticosterona pasa a aldosterona.




-    METABOLISMO:

o    Secreción: 0,1- 0,5 mg/día
(son cantidades muy bajas comparadas con el cortisol: alrededor de 20 mg/dl).
o    Plasma: 1-15 mg/dl. (cortisol: 10.000-15.000 ng/dl)
El 40% va libre en plasma.
El 60% unido a proteínas plasmáticas. De estas un 10% unido a la transcortina, y el resto a la albúmina.
o    Vida media: 30 min.
        La Aldosterona es metabolizada en el hígado; conjugada con ácido glucurónico: 60% en el C3 dando lugar al tetrahidroaldosterona y el 40% restante en el C18 formando 18-glucurónido de aldosterona???
        Estos compuestos se eliminarán por la bilis.









-    ACCIÓN:

        Principalmente se da a nivel renal, promoviendo la reabsorción de Na+ y agua, y la secreción de K+. También actúa sobre las glándulas sudoríparas, salivares y sobre la mucosa intestinal, donde realiza la misma acción; grandes cantidades de cloruro sódico son reabsorbidos e iones de potasio y bicarbonato serán eliminados. Su efecto sobre las glándulas sudoríparas es importante para conservar la sal corporal en climas calientes, y el efecto sobre las salivales es necesario para conservar la sal cuando se pierden grandes cantidades de saliva.


    En el riñón actúa sobre la última porción del túbulo distal y conducto colector, donde se reabsorbe un 9% más de lo normal de Na+ y agua (que equivale a 2.400mg/día). Al reabsorberse más Na+, se genera un gradiénte negativo en la luz tubular, lo que induce la secreción de K+ y H+, que posteriormente serán eliminados por orina. (Si fallase la Aldosterona, provocaría hiperpotasemia y acidosis).

    Esto provoca un aumento de la volemia, y por tanto un aumento de la PA.





-    MECANISMO DE ACCIÓN:

        La Aldosterona es liposoluble por lo que puede atravesar con facilidad la membrana celular, una vez dentro, se une a un receptor citoplasmático mineralocorticoide (MR), provocando un aumento en la síntesis del RNAm, aumentando la síntesis proteica. Estas proteínas van a ser principalmente, en la membrana apical de las células principales, canales de Na+ (ENaC) y canales para la salida de K+ y H+, y en la membrana basolateral, se forman bombas Na+/K+ ATPasas.


       
La cantidad de K+ que se secreta por acción de la Aldosterona, depende de la concentración de Na+: si hay una [Na+] elevada, se reabsorberá gran concentración de Na+ y secreción de K+, debido al gradiente negativo que se genera en la luz tubular; por el contrario, si hay una baja [Na+], se reabsorberá Na+, pero al no haber un gradiente negativo suficiente, no se secretará el K+.










-    ESCAPE DE ALDOSTERONA:

            El aumento de la cantidad de Aldosterona, produce un aumento en la reabsorción de Na+. Pero al cabo de un tiempo, la cantidad reabsorbida de Na+ se normaliza. Cuando se administra por primera vez aldosterona, su efecto en la retención de Na+ y aumento en el volumen del líquido extracelular, llega al máximo en unos 3 días. Sin embargo, después de pocos días se produce una diuresis y una natriuresis, ya que la mayor parte del Na+ retenido así como el volumen de líquido extracelular se pierden por orina, dejando un aumento final del volumen del líquido extracelular, que rara vez excede el 10%.
Esto ocurre por el siguiente proceso:
            El exceso de Aldosterona, produce hipertensión arterial y aumento de la volemia, la cual aumenta la filtración de ClNa. Por ello se forma una natriuresis y diurésis por presión. Por esto y por un aumento en la cantidad de PNA, se da una menor reabsorción de Na+ y agua.


-    DIURÉTICOS AHORRADORES DE K+:

        Son fármacos, diuréticos suaves, producen una menor reabsorción de Na+ y agua, ahorrando los niveles de K+.
o    Amilorida: bloque los canales de Na+ de la membrana apical, impidiendo su reabsorción, y por lo tanto la secreción de K+, al no generarse el gradiente negativo correspondiente.
o    Espironolactona: inhibe los receptores citoplasmáticos de la Aldosterona, impidiendo su acción, de forma que no se sintetizan las proteínas (canales) necesarias para la reabsorción de Na+ y agua y la secreción de K+ queda disminuida.

-    REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE ALDOSTERONA:

        Participan numerosos factores, pero los más importantes son los niveles A-II y la [k+] en plasma. También intervienen la [Na+] plasmático, ACTH y PNA.

o    La A-II:

    Es el más potente de todos. Tienes dos efectos: provoca un aumento de la Aldosterona actuando directamente sobre la capa glomerular de la corteza suprarrenal, y un efecto trófico sobre ésta.
    El aumento de la Aldosterona, retroactúa para inhibir su secreción, porque el efecto de la Aldosterona incrementa la volemia y la PA, lo cual disminuye la secreción de renina, provocando una disminución en la liberación de A-II.

o    La [k+] plasmática:

    Su aumento (que no es necesario que sea muy alto: alrededor de 0.5 meq/l) provoca un aumento en la secreción de Aldosterona, actuando directamente sobre la capa glomerular. Este es un efecto independiente, es capaz de modificar la liberación de Aldosterona regulado por otros factores. Modula la acción de otros factores sobre la liberación de Aldosterona.
    Si al contrario, disminuye, se inhibe la secreción de Aldosterona.
    Este es un mecanismo de retroalimentación negativa: el exceso de K+ en plasma estimula la liberación de la aldosterona. Esta, a su vez, estimula la secreción de K+ en los túbulos renales, disminuyendo su concentración en plasma, liberando menor cantidad de aldosterona.

o    El ACTH:

    Estimula la liberación de Aldosterona. Tiene un efecto permisivo sobre la Aldosterona, ya que facilita la primera conversión de su síntesis (el paso de colesterol a pregnenolona).

o    El [Na+] plasmática:

    La disminución de ésta, provoca un aumento de la secreción de Aldosterona, ya que promueve el sistema renina-angiotensina-aldosterona. También actúa directamente sobre la capa glomerular, para ello, necesita que los niveles de Na+ bajen por debajo de los niveles fisiológicos (lo cual es muy raro que ocurra, sólo en procesos patológicos). Por ello tiene menor efecto que la variación en la [k+] plasmático.


o    El PNA:

    Tiene un efecto contrario que el resto de los factores, inhibe la secreción de Aldosterona, de forma directa, ya que hay un receptor para éste en la capa glomerular.

-    FISIOPATOLOGÍA:

o    Hipoaldosteronismo: (disminución de la secreción de Aldosterona)

-    La disminución de Aldosterona provoca una disminución de la reabsorción de agua y Na+ a nivel renal, lo cual da lugar a una hiponatremia, hiperpotasemia, hipotensión (por una disminución de la volemia) y deshidratación.
-    Al disminuir la reabsorción de Na+, disminuye la secreción de H+, dando lugar a una acidosis metabólica.
-    La hiperpotasemia que se forma, da lugar a graves alteraciones en las funciones cardiacas: parada cardiaca en diástole que puede derivar en muerte tras una o dos semanas.
-    Hay dos tipos:
•    Primaria: si se afecta únicamente la capa glomerular, es caso raro.
•    Secundaria (de Addison): daño en toda la corteza suprarrenal (un tipo es la tuberculosis adrenal que destruye la corteza).
-    Tratamiento: administrar mineralocorticoides sintéticos.




o    Hiperaldosteronismo: (aumento de la secreción de Aldosterona)

-    El aumento de la secreción de Aldosterona provoca un aumento de la volemia, una hipertensión y un aumento en la [Na+]. Este aumento en la [Na+], no suele ser tan importante, porque este arrastra agua, diluyéndose, de forma que la concentración no aumenta demasiado (este proceso se denomina proceso de hemodilución).
-    También se produce hipopotasemia marcada y una pérdida de H+, dando lugar a una alcalosis no muy importante.
-    El déficit de K+, produce neuropatías y alteraciones cardiacas (pero menos importantes que en el caso de hiperpotasemia).
-    Dos tipos:
•    Primario (Síndrome de Conn): ciertos tumores afectan únicamente a la capa glomerular.
•    Secundario: producido por el aumento en la liberación de renina.
            El diagnóstico diferencial entre los dos tipos, se produce por los niveles de renina (son bajos en la primaria, y altos en la secundaria).
-    Tratamiento: fármacos que bloquean la acción de la Aldosterona (Espironolactona).


PEPTIDOS NATRIURETICOS:

    Los péptidos natriuréticos producen el efecto contrario al de la aldosterona, es decir, la diuresis y la natriuresis (disminuyendo la reabsorción de Na+ y agua). Regulan el balance de agua.
     Dentro de esta familia de péptidos se diferencian distintos tipos:


-    PNA (péptido natriurético auricular):
    Se le conoce también  como ANP y antriopeptina.
        Se sintetiza fundamentalmente a nivel de las células auriculares pero parte también se sintetiza en las células ventriculares y en células de algún otro tejido. Se sintetiza a partir de la preprohormona, que será fragmentado dando lugar a la forma activa.
        Se pueden diferenciar dos formas diferentes del PNA:
o    La forma alfa: tiene 28aa y es  la forma más importante.
o    La forma beta: es un dimero de la forma alfa y su efecto es menos importante.


-    BNP (péptido natriurético cerebral):
    Se le llamó de esta manera, ya que fue en el cerebro donde se aisló por  primera vez.
     Se sintetiza a nivel de las células ventriculares fundamentalmente pero en las celulas auriculares también se sintetiza una  pequeña parte.
    Es un péptido mayor que el anterior, tiene 32aa.
    Sus funciones fisiológicas no están del todo determinadas, pero tiene relevancia para diagnosticar las enfermedades cardiacas, en las insuficiencias cardiacas, por ejemplo, sus niveles son elevados.


-    CNP:
Está formado por 22 aa. Tiene unas 100 veces menor poder natriurético que el PNA.
Produce una vasodilatación importante, es una sustancia hipotensora. Se sintetiza fundamentalmente en las células endoteliales de los vasos, y su efecto es paracrino sobre éstos.
No hay niveles apreciables en sangre, ya que su efecto es paracrino, por lo que no se le considera una hormona.


-    ADM: (Adrenomedulina)
Formado por 52 aa. No tiene mucho poder natriurético, pero produce una vasodilatación importante en vasos, especialmente en las arteriolas donde se reducen las resistencias. También tiene acciones inotropas positivas sobre el corazón.
Son sintetizadas en las células endoteliales de los vasos sanguíneos.



-    RECEPTORES:

        Estos péptidos actúan gracias a tres tipos de receptores:
o    NPR-A: es el más abundante y más conocido, se encuentra a nivel de los vasos sanguíneos y a nivel renal. Media las acciones del PNA. Como segundo mensajero actúa el cGMP.
o    NPR-B: abunda en el cerebro, y media fundamentalmente las acciones del PNB. Este receptor también tiene como segundo mensajero al cGMP.
o    NPR-C: se conoce muy poco, pero se sabe que no actúa a través del cGMP. Parece que metaboliza y retira los péptidos natriuréticos.

-    AMP:

o    METABOLISMO Y SECRECIÓN:

    Se sintetiza y se libera a nivel de las aurículas, por la distensión auricular causada por un aumento de la volemia, por un aumento de los niveles de Endotelina, por un aumento de la estimulación simpática y en casos de insuficiencia cardiaca.
    Niveles en plasma: 5 fmol/ml (es poca cantidad).
    Catabolismo: es catabolizado o inactivado por una endopeptidasa neutra (EN), y parece ser que media el metabolismo de otros péptidos natriuréticos.


-    ACCIONES DEL PNA:

    Las acciones, que son natriuresis y diuresis, se realizan a nivel renal, en dos sitios diferentes: a nivel glomerular y de los túbulos renales.
o    A nivel glomerular: produce un aumento en la filtración glomerular, un aumento en la diuresis y en la cantidad de Na+ filtrada. Esto se lleva a cabo por varios mecanismos:
    Se produce relajación de las células mesangiales de los capilares glomerulares. Y el segundo, por una vasodilatación de la arteriola aferente (mecanismo que participa en la autorregulación).
    Todo ello, provoca una dilatación de todos los capilares glomerulares, dando lugar a un aumento de la presión de filtración y la TFG. De esta forma, se filtra mayor cantidad de Na+ y plasma, aumentando la velocidad del flujo del líquido tubular. Este aumento en la velocidad, se produce sobre todo a nivel del túbulo proximal, lo que dificulta la reabsorción del Na+ (dando lugar a la natriuresis y diuresis, al arrastrar agua).
o    A nivel de los túbulos: disminuye la reabsorción de Na+ y agua, sobre todo a nivel de la parte distal de la nefrona. Es decir, se duda que actúe de forma directa sobre el túbulo proximal, pero lo hace a nivel del conducto colector de la médula renal.


   
El ANP, en las células principales del conducto colector, se une a NPR-A. esta unión aumenta los niveles de cGMP intracelular, que actúa como segundo mensajero para la fosforilación de unas proteínas, que son los canales de Na+ de la membrana apical (ENaC). De esta forma, disminuyen los canales de Na+, de forma que se reabsorberá menor cantidad. (esta acción es similar a la de la amiloride, diurético).




-    OTRAS ACCIONES:

            El ANP tiene otras acciones que se oponen a todas las acciones del sistema renina-angiotensina-aldosterona:???????????????
o    Disminuye o bloquea la respuesta de otras sustancias vasoconstrictoras, sobre todo la de la A-II.
o    Disminuye la liberación de renina, por parte del aparato yuxtaglomerular, disminuyendo la liberación de A-II, y por lo tanto de la Aldosterona.
o    Disminuye la liberación de Aldosterona, actuando directamente sobre la capa glomerular.
o    Disminuye la secreción de ADH.
o    Inhibe el crecimiento o proliferación vascular.



-    ANP E INSUFICIENCIA CARDIACA:

    Se utiliza con fines diagnósticos y terapéuticos.
    Se produce un aumento de ANP, pero paradójicamente sus efectos disminuyen cuando la IC se prolonga. Se intuyen varios mecanismos:
-    En un principio aumenta la liberación de ANP en la forma alpha, pero posteriormente pasa a su forma beta, que tiene menor efecto que la anterior.
-    El ANP será degradado porque los niveles de EN aumentan en la IC.
-    Disminuyen los NPR-A.
            ANP y BNP se utilizan como marcadores bioquímicos de la IC, para su diagnóstico. Se da más importancia al BNP porque están más elevados y durante más tiempo que el ANP.
            Se suministras vía intravenosa para tratar la IC e hipertensión. En el caso de la IC mejoran la precarga y postcarga, y en el caso de la hipertensión, actúan como sustancias hipotensoras, pero su acción desaparece al cabo de unos días.

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