Sindrome de reperfusion

Es un proceso patológico que implica procesos intracelulares y extracelulares que dan lugar a cambios metabólicos, trombóticos e inflamatorios en el cerebro, intestino, corazón, riñón y músculo esquelético.  Un importante evento que ocurre en este proceso es el aumento paradójico de la lesión tisular asociado a la restitución del flujo sanguíneo a los tejidos isquémicos.
La lesión por reperfusión tiene relevancia clínica, ya que afecta a la evolución clínica de los pacientes después de la cirugía cardiaca y vascular, el trasplante de órganos, cirugías plásticas y la recuperación de una lesión traumática. El daño celular que se produce como consecuencia de la lesión de reperfusión se ha estudiado intensamente en los seres humanos, animales experimentales, y sistemas de cultivo celular.

Componentes del la lesión de isquemia- reperfusión :

1.    lesión durante la isquemia:
El mecanismo predominante de la lesión resulta de la hipoxia o anoxia y la estasis en la microcirculación. El grado de tolerancia de los órganos ante la hipoxia varía dependiendo del tipo de tejido y de su  demanda metabólica.  Por ejemplo, una isquemia del músculo esquelético humano en condiciones normotermicas es capas de tolerar una isquemia  hasta dos horas .


La disminución en los niveles de oxigeno en los tejidos causa una disminución de la producción y síntesis mitocondrial del ATP, lo que produce una perdida importante de la reserva de energía celular ( a pesar que para intentar compensar se da un incremento de la glucólisis). Esta inadecuada reserva de energía trae como resultado una perdida de la homeostasis , en cuanto al balance intra y extracelular de Na, Ca, y K. Lo que da como resultado la activación de las hidrolasas y un aumento en la permeabilidad de las membranas celulares. A medida que aumenta la isquemia, aumenta a su vez el desbalance iónico y la activación de las hidrolizas. Como el ATP se degrada, los lisosomas celulares dejan escapar los iones hidrogeno y la célula aumenta el proceso de la gluconeogenesis, dando como resultado una acidosis celular.
Esta acidosis altera la función de la bomba sodio potasio ATPasa y otras enzimas responsables del mantenimiento e la homeostasis celular. Al alterarse la función de la Aptaza ocurre un aumento en la concentración citosolica de Na y Ca,  activando las fosfolipasas , especialmente la (fosfolipasa 2).  Y proteasas(clpainas)  como la que intentan mejorar la lesión en el tejido.
Por otra parte, la sobrecarga de calcio en la mitocondria desencadena la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y provoca el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Ocurre también una hinchazón y ruptura de la membrana mitocondrial externa a consecuencia del exceso de agua  y se activan las fosfolipasas y calpainas para degradar la membrana fosfolipidca y las proteínas del citoesqueleto, con el fin de exacerbar la lesión del tejido.

Solo la hipoxia tisular es capas de inducir la síntesis del factor de crecimiento endotelial (VESG) Incrementando también los niveles de mRNA aumentando la transcripción y disminuyendo la degradación o estabilización.
La HIF-1 es una proteína básica que consta de 2 subunidades, HIF-1 alfa y HIF b, la HIF alfa es una proteína reguladora que se incrementa en condiciones de normoxemia por ubicuitinacion y degradación de proteosomas. En estados de hipoxia los niveles de HIF 1 alfa disminuyen dramáticamente, y la fraccion ubicuitinizada desciende.  Causando la acumulación nuclear de HIF-1α, los resultados en su dimerización con HIF-1β. Y La unión de los dímeros de la secuencia de ADN núcleo conduce a la activación transcripcional de VEGF y muchos otros genes target.

La hipoxia tisular promueve la movilización de neutrófilos y macrófagos al espacio intersticial. Donde van a causar efectos positivos y negativos en el tejido durante la reperfusión. Esta migración  a los sitios de mayor inflamación es dependiente de los mecanismos de adaptación ante la hipoxia. La activación de los neutrófilos causa la liberación de los mediadores solubles de glutamato y nucleótidos adenina en forma de monofosfato de adenosina o ATP o AMP , que durante la isquemia que se convierten ena adenosina en la superficie endotelial vascular. La adenosina protege la función de la barrera endotelial microvascular por restablecer endotelial contacto célula-célula después de la transmigración de neutrófilos.
Como efecto negativo, los neutrófilos  causan liberación de factores que afectan la barrera endotelial. La activación de los neutrófilos por integritas ß2 estimula la liberación de factores solubles que inducen la reorganización del citoesqueleto endotelial, la formación de lagunas, y el aumento de la permeabilidad. Uno de los neutrófilos derivado del factor permeabilizante es la proteína de unión a heparina (HTA), también conocido como azurocidin o CAP37. HTA induce Ca2 + dependientes de cambios en el citoesqueleto de las células endoteliales y provoca fuga de las macromoleculas.

Eventos claves que existen durante la isquemia determinan la gravedad del la lesion durante el síndrome de reperfusión.
•    La conversión de la xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa utilizando NAD* como electrón aceptor durante la oxidación de la xantina y la hipoxantina.
•    El calor, la proteolisis y agentes reductores tales como compuestos de sulfhidrilo pueden transformar la deshidrogenasa a la forma oxidasa, que es incapaz de usar NAD + como un aceptor de electrones. La forma oxidasa utiliza el oxigeno como electrón aceptor para generar un anion superoxido y un peroxido de hidrogeno durante la oxidación de la hipoxantina a xantina.
Algunos mediadores han propuesto al calcio como mediador en los procesos de conversión de la forma deshidrogrenasa la forma xantina oxidasa.

2.    Lesión durante la Reperfusión 


La lesión durante la fase de reperfusión representa el complejo de respuesta al daño tisular cuando el fluido sanguíneo es restaurado después de un estado de isquemia.  Representa los componentes tromboticos, metabólicos  e inflamatorios de la lesión de reperfusión.
El tiempo que dure la isquemia es el que va a determinar el grado en que la reperfusión restaura la integridad del tejido o exacerba la lesión isquémica. De todos modos sin el proceso de reperfusión en el cerebro, intestinos, corazón o el hígado, se podrían encontrar resultados mas catastróficos que si la percusión no se hubiese reestablecido.



El endotelio vascular juega u papel importante en la modulación de la respuesta del tejido a la reperfusión. La generación de metabolitos reactivos de oxigeno por el calcio esta mediada por la xantina oxidasa que depende de varias vías metabólicas en el endotelio vascular durante la reperfusión  que contribuye a una injuria local, permeabilidad vascular y señalización autocrina y paracrina, el incremento en la generación de metabolitos de oxigeno reactivos  durante la reperfusión altera la producción de oxido nítrico y prostaglandinas, lo cual contribuye  a la  alteración del tono vascular . la disminución endotelial de los niveles de ATP desencadena tanto un aumento de la permeabilidad vascular como una disminución en el tono vascular. Aunque no hay evidencia del incremento en la expresión endotelial de mRNA de citoquinas inflamatorias y otros mediadores de la inflamación de la lesión tisular durante la isquemia aguda, el aumento absoluto en la síntesis de proteínas no se produce hasta la reperfusión, Como se mencionó anteriormente, la síntesis de proteínas VEGF durante la isquemia es una importante excepción a este patrón de ARNm y la expresión de la proteína. Se trata de la inducción de la deposición de la proteína de la síntesis de mediadores de la inflamación disminución del tono vascular, y la interrupción de la aposición de las células endoteliales que conduce al desarrollo del fenómeno de no reflujo.
Una variedad de mediadores de la inflamación se entregan  al tejido reperfundido por transmisión sanguínea de células como (macrófagos, linfocitos, neutrófilos, mastocitos y plaquetas) elementos no celulares, como el sistema del complemento, especies reactivas de oxígeno, oxido nítrico  y citoquinas proinflamatorias y anti-inflamatorias , también se cree que modulan el complejo escenario de la lesión por reperfusión. La presencia de oxígeno, lactato, el desarrollo de edema tisular, y la afluencia de numerosos tipos de células durante la reperfusión resultado en un entorno complejo en el que numerosos mediadores contribuyen a la inflamación y daño tisular.

LEUCOCITOS:

La activación de neutrófilos durante la reperfusión se caracteriza por un incremento en la quimiotaxis de neutrófilos ,la adhesión celular endotelial y trasmigración de los mismos. 
Pasos de la trasmigración endotelial durante la reperfusión:
1.    rodamiento: hay un aumento de la expresión superficial de la selectina P (CD62P) ye interactúa con el ligando1.
2.    Adhesión: en este proceso intervienen las integritas b2 Cd11a/CD18 y CD11b/CD18 con las moléculas de adhesión ICAM-1.
3.    Trasmigración: es facilitada por las moléculas de las moléculas de adhesión plaquetaria PECAM-1 que se expresa en las células endoteliales.

Cuando ya se encuentran en el intersticio, los leucocitos activado liberan tóxicos, proteasas y elastasas lo que contribuye a un aumento en la permeabilidad microvascular, edema, trombosis y muerte de las células del parénquima.
La liberación de interleuquina-8 (IL-8) en la reperfusión es liberada por las células endoteliales, lo cual atrae neutrófilos desde el espacio intravascular hacia el intersticio.



SISTEMA DE PROTEASAS:

La elastasa y la catepsina son proteasas secretadas por los neutrófilos y contribuyen a la lesión tisular.
•    Degrada el colágeno ,la elastina, las inmunoglobulinas, el complemento, factores de coagulación, proteoglicanos, fibronectina e incluso células intactas.
•    Aprotinina: es inhibidor natural de la proteasa de serina, disminuye la lesión mediada por neutrófilos.
•    Trombina: proteasa de serina que modula la lesión por reperfusión, activa la agregación plaquetaria y la conversión del fibrinógeno en fibrina. Sus efectos son mediados por los receptores activados para proteasas (PAR), la inhibición de los PAR reduce la inflamación y mejora el volumen de eyección y gasto cardiaco pos isquemia y reperfusión miocárdica.
•    Caspazas: son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas, su activación es señal para dar inicio al proceso de apoptosis.
la transducción de señales puede ocurrir a través de:
a.    receptor de muerte: receptor de necrosis tumoral-1 (TNFR1)
b.    superfamilia de los receptores CD95/TNF,
c.    miembro 6 (FAS) +con el inductor de la apoptosis ligando (RUTA),
d.    vía mitocondrial: desencadena por una serie de estímulos, incluyendo agentes quimioterapéuticos, radiación ultravioleta, el estrés oxidativo, o la retirada de los factores de crecimiento.


CITOQUINAS Y QUIMOQUINAS

En el lugar de la inflamación están presentes sustancias proinflamatorias y antiinflamatorias que tienen una  constante interacción entre si.

Factor nuclear Kappa B (NF-kB)    Activa los genes inflamatorios y antiapoptóticas en respuesta a una variedad de estímulos incluyendo el síndrome de isquemia/reperfusión.
Osteopontin    Es una fosfoproteina con múltiples funciones entre las cuales esta servir de en la quimiotaxis de macrófagos y como factor sobreviviente a las células tubulorenales.
Se expresa en el miocardio y esta asociada a hipertrofia y fallacardiaca y juega un importante papel en la remodelación del ventrículo derecho después de un infarto cardiaco promoviendo la síntesis y acumulación de colágeno.
Sistema de complemento   
Oxido Nítrico   
Endotelial   
Midkine   
Adenosina   
Adrenomedulina   
Anticoagulantes   
hipotermia   
Inflamación neurogénica   


MANIFESTACIONES CLINICAS:
1. Síndrome compartimental:

El síndrome compartimental es una afección seria que implica aumento de la presión en un compartimento muscular. Puede llevar a daño en nervios y músculos, al igual que problemas con el flujo sanguíneo.
El síntoma distintivo del síndrome compartimental es el dolor intenso que no desaparece cuando uno toma analgésicos o eleva el área afectada. En los casos más serios, los síntomas pueden abarcar:
•    Disminución de la sensibilidad
•    Palidez de la piel
•    Dolor intenso que empeora
Debilidad
Para el tratamiento se requiere cirugía. Se hacen incisiones quirúrgicas largas a través de la fascia con el fin de aliviar la presión. Las heridas se pueden dejar abiertas (cubiertas con un apósito estéril) y cerrarlas durante una segunda cirugía, generalmente de 48 a 72 horas más tarde. Es posible que se requieran injertos de piel para cerrar la herida.
Si el problema lo está ocasionando un yeso o un vendaje, se debe aflojar o cortar el apósito para aliviar la presión.

2.    Taponamiento Cardiaco / Arritmias:

El taponamiento del musculo cardica se define como una disfuncion transitoria, reversible que aparece después de la reperfusion, este tipo de lesion puede requerir soporte inotropico. Este taponamiento puede ser provocado por multioles comdiciones como lo son la disminución en la síntesis de ATP, el espasmo coronario microvascular, y el daño citotoxico secundario a metabolitos reactivos de oxigeno o de la liberacion de calcio intracelular.
Las arritmias en la reperfusion pueden causar la muerte subita de un paciente después de procedimientos quirurgicos como la revascularización coronaria o una trombolisis. Estas arritmias pueden deberse a los cambios repentinos en la concentración de iones en el tejido isquemico durante el proceso de reperfusion.





3. Sistema nervioso central
La lesion causada por el sindrome de reperfusión en el sistema nervioso central puede aumentar la morbilidad y la mortalidad en un accidente cerebro vascular, trauma craneoencefalico, cirugia cerebrovascular o daño cerebral con hipotermia profunda. La alteración de la barrera hematoencefálica conduce a un aumento en la permeabilidad vascular dando como resultado un edema cerebral que causa una elevación de la presion intacraneana y la migración de leucocitos al tejido cerebral, por lo tanto como ya se menciono anteriormente los leucocitos liberan proteasas y sustancias reactivas de ocigeno que provocan daños irreversibles en los tejidos.
Las manifestaciones  clinicas de la lesion del sindrome de reperfusión en el SNC  provocan cambios  en las neuronas sensoriales y motoras, alterando la funcion cognitiva y llevando incluso a la muerte

4.    Sistema Gastrointestinal
La lesion Gastrointestinal  del sindrome de reperfusion  se caracteriza por una disminución de la función de barrera intestinal. Bajo condiciones fisiológicas normales, la mucosa gastrointestinal separa las bacterias de la luz intestinal desde el espacio vascular y el intersticio de la pared intestinal. Después de la reperfusion, hay un aumento de la permeabilidad intestinal que permite el paso  de las bacterias de la luz intestinal a la circulación portal y sistémica,  La activación del complemento y los leucocitos que circulan por las bacterias trasladadas eventualmente puede conducir al desarrollo de la respuesta inflamatoria sistémica después de  la leison gastrointestinal del sindrome de reperfusion.

5.    Sindrome de disfuncion multiorganica

Es la principal causa de muerte, el sistema pulmonar es el organo mas frecuentemente lesionado en pacientes con sindrome de dsfuncion multiorganica. La aparicion de este sindrome suele estas asociada al desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda de 24 a 72h después de haber iniciado el proceso isquemico.
El daño respiratorio es seguido de una lesion hepatica, renal, gastrointestinal miocardica y transtornos a nivel del sistema nervioso central.
En la fase terminal, la disfuncion multiorganica se caracteriza por la disfuncion en la cascada de la coagulación y en el sistema inmunologico, lo que lleva a una trombosis, cuagulacion intravascular diseminada CID e incluso inmunosupresion.
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