Glomerulonefritis

Definición: Grupo de enfermedades que afectan a la estructura y función de los glomérulos. Además de los glomérulos, pueden verse afectadas posteriormente las demás estructuras de la nefrona, intersticio, vasos, etc..
Tipos:  1) Primarias, cuando la afectación glomerular no es la consecuencia de una enfermedad sistémica. Son en su mayoría de base inmunológica. Algunos agentes infecciosos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria anómala. Factores inflamatorios inespecíficos pueden desencadenar o agravar una lesión glomerular.  Factores genéticos pueden, en ocasiones, ser la causa de una enfermedad glomerular o pueden influir en el desarrollo de la lesión glomerular y de su respuesta al tratamiento.
              2) Secundarias, a enfermedades sistémicas generalmente.
Epidemiología: En el área mediterránea las glomerulonefritis (GN) más frecuentes son la mesangial difusa por depósitos de IgA, la GN membranosa y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que constituyen casi la mitad de las GN biopsiadas.  La clínica más frecuente es el desarrollo de un síndrome nefrótico. En mayores de 65 años el debut de una GN viene determinado por la existencia de una insuficiencia renal.  En niños menores de 15 años la GN más frecuente es por cambios mínimos  y en mayores de 65 años la GN subaguda o rápidamente progresiva.
Clasificación:
A)    Atendiendo a la evolución:  -  Aguda
-           Subaguda
-           Crónica
B)    Histología:  - Proliferativas, con aumento del número de células glomerulares.

1)      GN mesangial con depósitos de IgA o de IgM
2)      GN membranoproliferativa o mesangiocapilar tipo I, II y III
3)      GN aguda postestreptocócica
4)      GN extracapilar por semilunas.

- No proliferativas, sin aumento del número de células glomerulares.
1)  GN de cambios mínimos
2)  Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
3)  GN membranosa o extramembranosa.


Manifestaciones clínicas:
a)      Alteraciones urinarias asintomáticas.
b)      Hematuria y/o microhematuria
c)      Proteinuria
d)     Síndrome nefrótico
e)      Síndrome nefrítico: -Insuficiencia renal aguda (IRA)
                                -Hipertensión arterial
                                -Edemas
       f)  Enfermedad renal rápidamente progresiva
       g)  Enfermedad renal crónica.

GLOMERULONEFRITIS POR CAMBIOS MINIMOS:
Típicamente infantil,  más frecuente en niños varones entre 2 y 6 años.
Clínica de síndrome nefrótico.
En la población adulta puede presentarse hasta en un 20%.
Etiología desconocida.
Histología: Glomérulos ópticamente normales y ausencia de depósitos en la inmunofluorescencia.  Microscopía electrónica (ME), se observa fusión podocitaria de las células epiteliales. En niños es suficiente con la clínica para iniciar el tratamiento y no está indicada la biopsia renal.
Tratamiento:  Prednisona 1 mg./Kg/día, a poder ser en dosis única por la mañana y con protección gástrica. En adultos se aconseja no sobrepasar los 80 mg./día.  Respuesta habitual en 3-5 días con desaparición de la proteinuria. Mantener el tratamiento entre 8-16 semanas según respuesta y con dosis decreciente a partir de las 4 semanas si la proteinuria es inferior a 300 mg/día. En adultos se pueden mantener pautas más largas, de 4-8 meses con dosis decreciente mensual.
Si se produce una recidiva en los primeros 6 meses tras una respuesta inicial, se indica una nueva pauta esteroidea con descenso posterior más lento.
Si se produce una recidiva frecuente, con dos o más brotes en los primeros 6 meses o existe una dependencia  esteroidea  con recidiva en la pauta descendente, el tratamiento posterior será diferente  si se trata de varones o de mujeres en edad fértil. En varones estará indicada la Ciclofosfamida 2 mg/Kg/día, durante 8 semanas añadiendo prednisona a dosis bajas.  En mujeres estará indicado el tratamiento con Micofenolato mofetilo entre 1-1,5 grs./día en una pauta larga, entre 6 meses y año y medio, según respuesta. En niños corticorresistentes, considerar la realización de una biopsia renal.
En adultos corticorresistentes, considerar el tratamiento con Ciclofosfamida, Micofenolato mofetilo o con Ciclosporina a dosis de 4-6 mg/Kg/día (niveles entre 100-150 microgramos/ml) según situación.

GLOMERULONEFRITIS FOCAL Y SEGMENTARIA:
Es poco frecuente en niños, menos de un 10%. Su frecuencia aumenta con la edad, hasta en un 20% en adultos jóvenes. El diagnóstico es histológico.
Clínica con alteraciones leves del sedimento urinario,  proteinuria  en ocasiones en rango nefrótico.  En adultos pueden presentar hipertensión arterial y evolución hacia la enfermedad renal crónica en más del 50% de los casos.
Etiología desconocida. Pueden existir tanto factores internos como predisposición genética o la existencia de algún factor circulante ya que la recidiva es frecuente tras el trasplante renal. Factores externos como nefrotóxicos, hiperfiltración, etc.. Se ha considerado también como el resultado de la evolución de una GN por cambios mínimos.
Histología:  Lesiones glomerulares focales y segmentarias con tendencia a la esclerosis. Depósitos hialinos. Inmunofluorescencia con depósitos de IgM y C3.  Se distinguen hasta 5 subtipos histológicos dependiendo de la localización inicial de las lesiones.
Tratamiento: Al momento del diagnóstico, el tratamiento es similar al indicado para una GN de cambios mínimos. Si la función renal es normal ( creat. P. < 1,5 mg/dl ), se aconseja asociar un IECA o ARAII y control de la TA.  Si existe deterioro de la función renal al momento del diagnóstico, se aconseja individualizar el tratamiento con un IECA o un ARAII a dosis crecientes y según control de la TA.
La Ciclosporina a dosis de 5 mg/Kg/día (niveles entre 130-180 microgramos/ml) ha demostrado eficacia en pacientes con síndrome nefrótico resistente a corticoides, si bien las recidivas y las posibilidades de presentar nefrotoxicidad son altas.
Otros inmunosupresores como el Tacrolimus o el Micofenolato mofetilo, no han demostrado eficacia en ésta GN.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA:
Es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en el adulto. Es más frecuente en varones y poco frecuente en niños.
Clínica con manifestaciones de síndrome nefrótico en el 80% de los casos. Alteraciones leves del sedimento urinario y tensión arterial normal en la mayoría de las ocasiones. Puede evolucionar hacia la enfermedad renal crónica en más de un tercio de los casos. Hasta en un 25% se produce una remisión espontánea. Como factor de mal pronóstico es la persistencia de una proteinuria elevada, mayor de 8 grs/día, e hipertensión arterial.
Etiología desconocida en la mayoría de los casos. En adultos se debe valorar siempre una causa, ya que puede ser secundaria a neoplasias, en particular a un carcinoma de pulmón, de mama o de colon. Deben descartarse también enfermedades sistémicas como el lupus eritematoso, infecciones como la filariasis o asociadas al virus de la hepatitis B, algunas drogas, etc..
Histología con depósitos subepiteliales o extramembranosos. Tinción positiva con plata-metenamina. Evolución posterior con englobamiento de los depósitos en forma de púas de peine y la posibilidad de formación de una pseudomembrana. Inmunofluorescencia con depósitos granulares de IgG y C. En fases avanzadas puede aparecer esclerosis glomerular.
Tratamiento: Una vez descartada la existencia de patología asociada, se indica tratamiento conservador mediante un IECA o ARAII si la proteinuria es inferior a 4 grs./día y la función renal es normal. Si la proteinuria está entre 4-8 grs./día, son de utilidad pautas de tratamiento con Prednisona-Ciclofosfamida/Clorambucil, de manera alterna y durante unos 6 meses. Han mostrado también eficacia el uso de anticalcineurínicos del tipo de la Ciclosporina A o el Tacrolimus a dosis de 0,05 mg/Kg/día.  En situaciones de riesgo elevado con una proteinuria superior a 8 grs./día, ha mostrado eficacia el Micofenolato mofetilo a dosis de 1-2 grs./día con una duración media de tratamiento entre 6 meses y año y medio. Han mostrado utilidad en caso de resistencia  el uso de monoclonales del tipo del rituximab.

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA:
En su forma primaria se presenta en niños y adolescentes a partes iguales y su frecuencia ha disminuido de manera notable en los últimos años. Las formas secundarias son más frecuentes en adultos.
Clínica con síndrome nefrótico y nefrítico a partes iguales. Alteraciones del sedimento urinario. Hipertensión arterial frecuente y deterioro de la función renal en más de la mitad de los casos. En la tipo I es más frecuente el síndrome nefrítico y en la tipo II el nefrótico, siendo éste tipo de GN el de peor pronóstico.
Etiología: En la GN membranoproliferativa tipo I las lesiones glomerulares están mediadas típicamente por inmunocomplejos circulantes con antígenos generalmente desconocidos. Infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes pueden ser el origen de éstos inmunocomplejos circulantes. El complemento C3 está descendido y el C4 normal o bajo. En la GN membranoproliferativa tipo II se observan depósitos intramembranosos que no contienen inmunoglobulinas, el C3 está típicamente descendido y su activación se produce por la vía alterna mientras que en la tipo I la hipocomplementemia existente se produce por una activación del complemento por la vía clásica. En la GN tipo II es característica la existencia de un C3 nef (Nefritic factor) constituido por un autoanticuerpo circulante de clase IgG o IgM dirigido contra la C3 convertasa de la vía alternativa de la activación del complemento.
Anatomía Patológica:
GN membranoproliferativa tipo I se observa en el mesangio un incremento de la matriz y una proliferación celular mesangial. Engrosamiento de asas capilares con imagen de doble contorno o duplicación de la membrana basal por migración de la célula mesangial a lo largo de la pared capilar entre el endotelio y la membrana basal. Se observan depósitos de localización subendotelial. En un 10% de los pacientes se encuentra proliferación extracapilar. En la inmunofluorescencia (IF) se observa, como hallazgo más frecuente, la presencia de depósitos de C3 con un patrón granular. Estos depósitos se asocian con otros depósitos de inmunoglobulinas, preferentemente IgG, siendo los de IgM e IgA más débiles e inconstantes. Se describen hasta tres subtipos de ésta GN tipo I en función de la presencia o ausencia de IgG. La microscopía electrónica (ME) confirma éstos hallazgos.
GN membranoproliferativa tipo II muestra como dato característico la existencia de depósitos densos a lo largo de la membrana basal glomerular, lo que da lugar a un engrosamiento de las asas capilares. En la IF se observa un patrón pseudolineal a lo largo de la pared capilar constituido por depósitos de C3. No suele haber inmunoglobulinas, C4 ni C1q. ME con depósitos electrón densos de localización intramembranosa, tanto en la membrana basal glomerular como tubular y en la lámina basal de la cápsula de Bowman. Puede verse también un incremento de la matriz mesangial y depósitos mesangiales.
GN membranoproliferativa tipo III muestra una proliferación celular mesangial, engrosamiento y duplicidad de asas capilares así como depósitos subepiteliales. Se observan además proyecciones espiculáres de la membrana basal similares a las que se ven   en la GN membranosa. Con frecuencia en la membrana basal glomerular se observa laminación, fragmentación y una extensa duplicación.
Tratamiento: El tratamiento esteroideo de la GN membranoproliferativa primaria solo está indicado en niños con síndrome nefrótico e insuficiencia renal, puede ser útil asociar antiagregantes, aunque la indicación y duración del tratamiento deberá hacerse de manera individualizada. En adultos no está indicado el tratamiento esteroideo. Han mostrado utilidad el tratamiento antiagregante y el uso de IECA/ARAII como tratamiento antihipertensivo de manera agresiva.




GLOMERULONEFRITIS AGUDA ENDOCAPILAR:
La GN aguda endocapilar es típicamente la glomerulonefritis post-infecciosa y afecta de manera preferente a la población infantil, aunque su incidencia ha disminuido de manera notable con el tratamiento de las infecciones, sobre todo las estreptocócicas, de manera precoz.
Clínica con manifestaciones de síndrome nefrítico, edemas, hipertensión arterial y disminución de la diuresis. Alteraciones leves del sedimento urinario. Episodio de infección  orofaríngea  previo,  generalmente por estreptococo beta-hemolítico del grupo A, aunque puede ser por otros agentes infecciosos como el estafilococo, etc…Es característico la existencia de un periodo de latencia previo, entre 2-3 semanas. La hipocomplementemia es transitoria y el ASLO elevado. Puede evolucionar hacia una insuficiencia renal crónica.
Etiología infecciosa generalmente. Pueden activarse sistemas inmunológicos y creación de inmunocomplejos.
Histología: Proliferación endotelial y de células mesangiales, presencia de neutrófilos. Inmunofluorescencia con depósitos granulares de C3 localizados en la pared capilar.
Tratamiento indicado será sintomático, con diuréticos y antihipertensivos. Antibióticos dependiendo del agente etiológico. No están indicados los esteroides ni los inmunosupresores a no ser que exista proliferación extracapilar.

GLOMERULONEFRITIS MESANGIAL DIFUSA CON DEPOSITOS DE IgA:
Es la forma de GN más frecuente en el área mediterránea. Su incidencia es mayor en varones entre los 20-30 años.
Etiología: Es el resultado de la activación del complemento tras el depósito de inmunocomplejos de predominio IgA. La patogenia no es bien conocida y parece existir un defecto inmunitario en las mucosas que favorece la exposición de éstas a varios antígenos ambientales.
Clínica con hematuria macroscópica en más de la mitad de los casos. Existe generalmente un proceso previo de vías altas. Puede evolucionar con brotes de HTA maligna en alguno de ellos, presencia de proteinuria y evolución hacia la insuficiencia renal crónica en más de un 30% de los casos. Factores de mal pronóstico serian la HTA, proteinuria y el deterioro de la función renal en el momento del diagnóstico.
Tratamiento con un IECA/ARAII para frenar la proteinuria y para controlar la HTA. Pueden considerarse los esteroides si existe síndrome nefrótico en el momento del diagnóstico con una pauta similar a la utilizada en la GN por cambios mínimos. En las formas más agresivas, si existe proliferación extracapilar y formación de semilunas, estaría indicado el uso de corticoides y ciclofosfamida.  
GLOMERULONEFRITIS PROLIFERATIVA EXTRACAPILAR:
También denominada subaguda o rápidamente progresiva y constituye una de las formas más agresivas de daño glomerular con la formación de semilunas, debido a la proliferación extracapilar.
Clínica de instauración progresiva de oliguria o anuria, insuficiencia renal, alteración del sedimento urinario, hipertensión arterial y proteinuria. Es rara su presentación más insidiosa en forma de proteinuria e hipertensión arterial. En la forma tipo I el hallazgo de laboratorio más característico es la existencia en un 90% de anticuerpos antimembrana basal glomerular (AMBG) que se asocia en pacientes jóvenes con la presencia de hemoptisis. La forma tipo III se asocia con la presencia de fiebre, artralgias y fatiga. En un 80-90% de los pacientes existen anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo ANCAs positivos. De tipo p-ANCA asociados a la poliangeitis microscópica (micro-PAM) y un patrón perinuclear. Los de tipo c-ANCA están asociados a la granulomatosis de Wegener y tienen un patrón citoplasmático.
Etiología: La GN extracapilar tipo I o mediada por anticuerpos antimemebrana basal glomerular dirigidos contra el colágeno tipo IV se presenta con mayor ferecuencia en varones jóvenes, entre 20-30 años, asociada a cuadros de hemorragia pulmonar, constituyendo el denominado síndrome de Goodpasture. Existe otro pico de incidencia entre los 60-70 años y más frecuente en mujeres. La tipo II se trata de una GN mediada por inmunocomplejos circulantes.  La tipo III o pauciinmune es la denominada gomerulonefritis necrotizante idiopática y constituye la forma más frecuente en adultos de edad avanzada.
Anatomía Patológica: La presencia de semilunas es la expresión morfológica de la proliferación de células parietales de la cápsula de Bowman junto a la infiltración de monocitos circulantes que han atravesado la pared de los capilares glomerulares. En el intersticio puede haber desde un infiltrado agudo de macrófagos y linfocitos y atrofia tubular. En pacientes con granulomatosis de Wegener aparecen además granulomas necrotizantes en los que participan neutrófilos, linfocitos, monocitos y macrófagos incluidas células gigantes multinucleadas. La presencia de eosinófilos es típica de la GN extracapilar asociada al síndrome de Churg-Strauss. La inmunofluorescencia es esencial para la clasificación morfológica y con implicación en la patogenia y en el tratamiento. En la tipo I se presenta un patrón lineal de IgG e IgA o IgM de manera ocasional a lo largo de la membrana basal de todos los glomérulos. También hay depósitos de tipo lineal en la cápsula de Bowman y en la membrana basal tubular. En la tipo II los depósitos son granulares de inmunoglobulinas y complemento. En la tipo III o pauciinmune no hay depósitos. La tipo IV es una mezcla de la tipo I y III.  En todos los tipos se observan depósitos de fibrina en el espacio de Bowman. La ME muestra en la tipo I auténticas perforaciones en la membrana basal, despegamiento de células endoteliales y presencia de material fibrinoide entre las células de las semilunas. En la tipo II los depósitos de inmunocomplejos, que constituyen las áreas electrondensas se distribuyen en el área subepitelial o en el área mesangial. En la tipo III no hay depósitos aunque sí perforaciones en la membrana basal.
Tratamiento:  Debe iniciarse de manera precoz con pulsos de metilprednisolona y prednisona oral posteriormente. De manera simultánea debe emplearse Ciclofosfamida oral o en ciclos mensuales, manteniendo el tratamiento entre 6-12 meses según respuesta. Existen otras pautas de inmunosupresión e incluso la utilización de plasmaféresis que podría ser de utilidad en pacientes con GN por AMBG.
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