La toxicidad por fármacos es la causa más frecuente de hepatitis aguda.
1.- INCIDENCIA
- 81 casos por millón de habitantes
- 12% requieren hospitalización
- 10% de las hepatitis agudas ictéricas son producidas por fármacos
- el 40% en sujetos mayores de 50 años
- En USA 1ª causa de insuficiencia hepática aguda
- 10% de las hepatopatías
- 10-20% de los fracasos hepáticos agudos


2.- METABOLISMO FARMACOLÓGICO
Cuando se administra un fármaco hidrosoluble se elimina por vía renal (por filtración y eliminación urinaria, aunque algunos sufren una reabsorción tubular parcial). En cambio, cuando tomamos fármacos liposolubles, tras ser filtrados en el riñón no se eliminan, y se reabsorben a nivel tubular. De aquí irán al hígado para pasar un proceso de transformación, donde se conjugan para convertirse en hidrosolubles, y así poder eliminarlos por la orina (parte de ellos también pueden sufrir un proceso de filtración glomerular y una reabsorción tubular).
Dentro del hígado se dan dos tipos de reacciones:
  1. Fase I: Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Intervienen encimas del grupo de citocromo P450. El metabolito que se forma puede ser inactivo, más activo, con un actividad diferente e incluso tóxico.
  2. Fase II: Se da un proceso de síntesis donde los metabolitos se conjugan con hialurónico, sulfúrico, etc. De esta manera el fármaco inicial se convierte en hidrosoluble (será un ácido orgánico altamente ionizable y fácilmente excretable) y se elimina por vía renal.

3.-FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
-          Edad: el metabolismo hepático es más lento en ancianos. Se debe cuidar la dosis, y además hay que tener en cuenta que pueden estar polimedicados.
-          Sexo: en mujeres la distribución de la grasa es diferente que en hombres (por lo que las reacciones adversas son mas frecuentes).
-          Factores genéticos:
- Acetiladores rápidos o lentos
-Dotación del citocromo P450
-     Inducción enzimática: algunos fármacos pueden estimular el metabolismo
Alcohol
Barbitúricos
Rifampicina
-     Hepatopatía previa: en la insuficiencia hepática el metabolismo del fármaco estará disminuido.
§   Cortocircuito porto-cava: la sangre portal pasa a la circulación general sin pasar por el hígado, con lo que el hígado no interviene en el metabolismo.
§   Hipoalbuminemia: existirá una alteración en el metabolismo porque muchos fármacos se transportan mediante la albúmina.
§   Fármacos depresores del SNC: los enfermos hepáticos tienen una sensibilidad mayor, por ello, con dosis moderados pueden sufrir una sobredosis.
-         Insuficiencia renal: la mayoría de los fármacos se eliminan por vía renal. Si existe una insuficiencia renal los fármacos se acumulan en la sangre, aumentando su toxicidad.


4.- CLASIFICACIÓN PATOGÉNICA
Los daños hepáticos  pueden ser de dos tipos.
  1. Previsibles: son aquellas que sabemos que van a ser tóxicos para el hígado, y estos pueden ser:
-          DIRECTAMENTE hepatotóxicos: antes de prescribirlos sabemos que van a dañar el hígado: tetraciclinas.
 -   INDIRECTAMENTE hepatotóxicos: paracetamol, no es tóxico en sí, es su metabolito activo el causante de los daños
      2.  No previsibles: son aquellos fármacos que pueden producir hepatopatías, pero no sabemos a quién van a afectar, depende de la persona y no de la dosis ni de su duración. Se suelen dar por:
-          HIPERSENSIBILIDAD: se da una reacción inmunológica que destruye los hepatocitos; halotano, amoxicilina, antiinflamatorios,…
-          VIA METABÓLICA ABERRANTE: genéticamente predeterminados; iproniacida.

5.- MECANISMOS PATOGÉNICOS
-          Alteración físico-química de las membranas celulares; produciendo lisis de los hepatocitos.
-          Interferencia de vías metabólicas específicas
-          Inducción de reacciones inmunológicas
-          Alteración del citoesqueleto
-          Acción carcinogénica

6.- MORFOLOGÍA DE LAS LESIONES

          tipo  HEPATITIS                                                        tipo COLESTASIS







Astenia
Fiebre
Vómitos
Coluria
­­­GOT y GPT
 


Ictericia intensa
Prurito
­­­ Fosfatasa alcalina y  GGT
(Enzimas de colestasis)

 




 





Algunos fármacos tienen variantes de los dos cuadros, y se pueden inclinar más a un cuadro o a otro.




7.- LESIONES HEPÁTICAS POR FÁRMACOS Y TÓXICOS
-          Hepatitis: agudas (fallo hepático agudo) o crónicas
-          Cirrosis
-          Fibrosis hepática
-          Colestasis: Pura o asociada a necrosis
-          Alteraciones metabólicas
·         Esteatosis macro-microvesicular
·         Fosfolipoidosis
-          Granulomas
-          Hiperplasia nodular focal
-          Neoplasias
·         Adenoma; puede aparecer tras tomar anticonceptivos orales durante muchos años.
·         Hepatocarcinoma
·         Hemangioma
·         Angiosarcoma
-          Alteraciones vasculares
·         Enfermedad veno-oclusiva
·         Síndrome de Budd-Chiari
·         Dilatación sinusoidal
·         Peliosis
-          Alteraciones biliares: colangitis esclerosante

Relación de lesión-clínica-fármaco (en clase dijo que no teníamos que saber todos).

8.- DIAGNÓSTICO
En la mayoría de los casos se suele diagnosticar por exclusión. Si existe sospecha de toxicidad del fármaco, se suspende el tratamiento, y vemos que la lesión retrocede. Por ello es importante tener  presente la relación fármaco-hepatopatía.
Hay que realizar una historia clínica muy precisa, estudiando los siguientes puntos:
1.   Tipo de fármacos
2.   Dosis
  1. Duración
  2. Asociación de inductores
  3. Ingesta previa: sensibilización
  4. Edad. Sexo
  5. Antecedentes personales y familiares de hepatopatía por fármacos.
  6. Relación temporal entre la administración y la aparición de la lesión.
    1. Hepatotoxicidad directa
- Días: paracetamol (sobre 48h; si el paciente lo ha tomado hace meses lo podemos descartar).
- Semanas: anabolizantes esteroideos
- Meses: isoniacida
- Años: anticonceptivos orales
       b.   Hepatotoxicidad por hipersensibilidad (más frecuente)
- 1-4 semanas.
  1. Lesión característica del fármaco
  2. Aparición simultánea de fenómenos:
- Hipersensibilidad
- Autoinmunidad
  1. Valoración de la interrupción del fármaco (si las transaminasas se elevan mas del doble)
  2. Valoración de la readministración; no se suele hacer normalmente, pero sería la confirmación segura de que es el fármaco el que produce el daño hepático.
  3. Ausencia de otras etiologías;  debemos descartar alteraciones del sistema inmunológico, marcadores virales (Hepatitis B,…), bebedores de alcohol…
  4. Laboratorio; pocas veces se suelen encontrar datos significativos.
    1. Autoanticuerpos específicos
- AMA tipo 6 en la hepatitis por iproniacida
- LKM tipo 2 en la hepatitis por ácido tienílico

9.- TRATAMIENTO
  • Lo primero que hay que hacer es retirar el fármaco. Normalmente los pacientes mejoran, y la lesión suele desaparecer, aunque a veces tardan en ceder las lesiones.
  • Es importante seguir un control evolutivo tras interrumpir la administración del fármaco.
  • Se debe poner un tratamiento sintomático en caso de dieta inadecuada o en cuadros de prurito.
  • Y en algunos casos también se necesita un tratamiento específico (si existe), como en el caso del paracetamol, que administraríamos acetilcisteina (mucolítico).
  • Trasplante hepático: en casos de mala evolución

10.- PROFILAXIS
  • Utilización adecuada de fármacos
  • Identificación de pacientes con reacciones adversas previas
  •  Seguimiento de los pacientes que toman fármacos de reciente aparición o los que tienen un riesgo mayor del 1%.

11.- PREVALENCIA DE HEPATOTOXICIDAD POR FARMACOS DE USO FRECUENTE

- Más del 1%: Amiodarona, Carbamacepina, Diclofenaco, Isoniacida, Nitrofurantoina, Tiacrina y Valproico. (Si se receta alguno de estos fármacos y que controlar frecuentemente el nivel de las transaminasas y si se elevan se debe suspender el tratamiento.
- Entre 1-0,1%: Ajmalina, Clorpromacina, Dantroleno, Fenitoina y Sulfamidas.
- Entre 0,1-0,01: Eritromicina, Ketoconazol y Salicilatos (hay que tener cuidado porque es un fármaco muy recetado).
- Menos del 0.01: Cimetidina, Heparina y Halotano.
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