Neuroblastoma
Tumor de la cresta neural derivado de las simpatogenias células pluripotenciales capaces de diferenciación o ganglionares, feocromocitos. Tejido neurofibroso que emigra a los ganglios simpáticos y la médula adrenal del feto.
Tumor embrionario
-          Se detecta intraútero: ecografía prenatal (se ve una masa en la suprarrenal del feto)
-          Puede invadir la placenta
-          Produce hipertensión materna al secretar catecolaminas
Biología favorable con regresión/diferenciación cutánea o inducida por el tratamiento, o desfavorable y resistente al tratamiento.
El neuroblastoma y el nefroblastoma son tumores pediátricos sobre todo.
Epidemiología
-Representa el 10% de tumores pediátricos. Incidencia 9 x 10 6 habitantes en países desarrollados. Edad media al diagnóstico de 22 meses:
            <1año 36%
            <4años 79%
            <10años 97%
Asociaciones del neuroblastoma con: síndrome alcohólico fetal, tto materno con hidantoina, Sdr. Beckwith-Wiedeman (niños con onfalocele, macroglosia, macrosomía, policitemia..), Hirschprung, neurofibromatosis tipo I.
Existe un grupo de predisposición “familiar” con patrón autosómico dominante y locus cromosómico en brazo corto. Cromosoma 1: 1p 36.1 – 1p36.3
Screening
Japón 1981: niños de 3-6 meses (catecolaminas en orina)
-Incidencia aumentó, 77 casos/500000 lactantes de 6 meses
-Aumenta la detección de casos favorables que pueden no ser detectados por ser formas asintomáticas o porque regresen (3 semanas – 6 meses)
-No aumenta la supervivencia global de la enfermedad
-No ayuda a detectar los casos desfavorables más tardíos.
-Coste de un estudio poblacional durante el periodo de riesgo en edades posteriores es inaceptable.
-Otros Estudios de screening en menores de 1 año Australiano, Canadiense. Inglés con iguales conclusiones
Patogenia
Neuroblastoma “in situ”: remanentes de neuroblastos fetales suprarrenales que regresan precozmente en <3meses.
Citogenética de la célula tumoral: gen supresor NO secuenciado todavía.
            -delección del brazo corto del cr.1
            -presencia de cuerpos cromatínicos (dmins)
            -regiones teñidas homogéneas (HSR)
Tumores diploides (índice DNA=1) la mayoría, peor pronóstico.
Tumores hiperploides, triploides en lactantes favorables
Tumores casi diploides (del 1p) desfavorables
Translocación 1-17, 11, LOH.14q
Imagen: vemos una imagen de un lactante con una metástasis subcutánea, hepatomegalia, y  masa en el abdomen. Aunque tenga todo esto, no significa que vaya a tener peor pronóstico, ya que pueden regresar espontánea. Por lo que, el estadío 4 especial (4S) del neuroblastoma, éste es el único que su estadío metastásico NO confiere peor pronóstico si no afecta al hueso!!!! (ha dado mucha importancia a esto, casi seguro que caiga en el examen, más adelante lo veremos también).
Vemos ahora otra imagen, pero de un niño más mayor: la localización más común del neuroblastoma es el abdomen, y también aparece en cabeza(muy poco común), cuello, torax, pelvis, e indeterminado.

PROTOONCOGEN MYCN (N-MYC)
Aislado en brazo corto del cromosoma 2. Su amplificación se asocia a neuroblastoma diseminado y a la progresión tumoral con independencia del estadío del tumor primario.
La incidencia de amplificación de MYCN es del 12-21%.
El MYCN estimula la angiogénesis, la proliferación y transformación celular y bloquea la apoptosis mediante la activación de otros genes. Condiciona a una mayor agresividad del tumor y la quimiorresistencia del mismo.
Los genes que codifican los receptores de neurotrofinas (protectores celulares) TrkA y TrkC asocian mejor pronóstico.
Si se expresa en estos tumores, el TrkB (peor pronóstico) que se asocia al MYCN amplificado.


Anatomía patológica
Pertenece al grupo de tumores de células pequeña redondeada (rabdomiosarcoma, linfoma NH, Sarcoma de Ewing, PNET: tumor periférico neuroectodérmico)
-Se compone de nidos celulares con núcleo hipercromático y escaso citoplasma (neuroblastos), separados por septos fibrovasculares y áreas de necrosis y calcificación. Presencia de rosetas de Homer-Wright y procesos neuríticos. Los anticuerpos monoclonales que identifican el tumor son: enolasa, sinaptofisina, gangliósido GD2, CGA.
-El ganglioneuroblastoma: FORMA INTERMEDIA “en diferenciación” y es un tumor heterogéneo.
-El ganglioneuroma: forma DIFERENCIADA BENIGNA, compuesto de células ganglionares, neuropilos y células de Schwann.
Clasificación histológica
SHIMADA INBPC              ESTROMA                           SUBTIPO
Neuroblastoma                       pobre                          1)Indiferenciado. MKI alto
                                                                                  2)Poco diferenciado, mitosis
                                                                                  3)En diferenciación, clasificado

GanglioNB                             mixto                          1) intermedio
                                                                                  2) nodular

Ganglioneuroma                     domina                       1) en maduración
                                                                                  2)maduro

FAVORABLE: <1,5 años, poco diferenciado, MKS bajo (índice de mitosis cariorrexis)
                           1,5 – 5 años, diferenciado, MKS bajo

DESFAVORABLE: <5años, indiferenciado, MKS alto y todos >5años

Clínica
Depende de la localización del tumor primario y de la extensión. El 60% de niños >1año son formas diseminadas.
-Cervicales y torácicos altos, asocian: heterocromía del iris, Sdr. De Horner (enoftalmos, miosis, ptosis)
-Torácicos: asintomáticos, insuficiencia respiratoria, tos crónica, compresión de la vena cava.
-Paraespinales: compresión medular a cualquier altura.
-Abdominales: dolor, distensión, masa palpable, diarrea  VIP secretora intratable
-Órgano de Zuckerland: “intestinal bajo”: molestias urinarias, estreñimiento.
Diseminación: “ojos de oso panda” (infiltración orbitaria y retrobulbar), cojera, irritabilidad, fiebre, anemia, delgadez, sudoración, flash o enrojecimiento, hipertensión por catecolaminas altas.
Lactantes: nódulos subcutáneos, metástasis hígado y medula opso-clonus – polimioclonia 4%. El Síndrome Opsoclonus-polimioclonia (baile ocular), NO es específico del neuroblastoma.
Ojos de panda: unilateral o bilateral, infiltración del hueso orbitario.
Diagnóstico:                                                                    
Estudio de extensión:
1-      Hemograma
2-      Bioquimica sérica, LDH elevada, FERRITINA elevada, Calcio. (LOS 2 PARÁMETROS CARACTERÍSTICOS DE DISEMINACION SON LA LDH Y LA FERRITINA!!!)
3-      Catecolaminas en orina, dopamina, HVA, VHA
4-      Elevación enolasa sérica neuronal
5-      Rx torax 2p, ecografía, TAC, RM primaria y mets,
6-      MIBG-I 123, gammagrafía ósea Tc99
7-      Aspirado y biopsia médula ósea x2
8-      Estudio molecular del tumor y médula ósea y sangre periférica
9-      Amplificación MYCN>10 copias en niños >1año es la variable aislada de PEOR pronostico!!!
10-  Delección 1p, ganancia 17q, ploidia, glicoproteína TrkA receptor del NGF (su positividad indica diferenciación y mejor pronóstico).
ESTADIAJE INSS
Estadío:
1-      Tumor localizado, resección completa, ganglios negativos
2-    A) resección incompleta, ganglios ipsilaterales negativos
B) resección completa o no, ganglios ipsilaterales positivos
      3-  Tumor que infiltra la línea media unilateral con o sin adenopatías positivas. Tumor irresecable de línea media. Tumor unilateral con adenopatías positivas contralaterales.
     4-Metástasis en ganglios linfáticos a distancia, huesos, médula ósea, hígado, pies u otros órganos.
    4S-  Tumor primario (1,2A,2B)  con diseminación limitada a piel, hígado y médula ósea (<10% células nucleadas malignas). NUNCA infiltra hueso! (si no, seria estadio 4).

Factores pronósticos
Edad >1año (sólo el 10% son >10 años peor pronóstico)
Estadío 4
Localización abdominal
LDH> 15000 mg/ml. Ferritina >250 ng/ml
Enolasa > 100 NG/ML, gangliosido superficie GD2+
HVA/VMA > 1,5 o ausencia de catecolaminas
Amplificación oncogen N-MYC
Delección 1p, ganancia 11q (falta evidencia)
Tumores diploides (contenido DNA= que células normales)
Ausencia de expresión neurotrofinas TrkA
TRATAMIENTO DE NEUROBLASTOMA:
Ø  Cirugía en tumores localizados (estadios 1,2ª, 2B) <1año
Ø  Cirugía + Quimioterapia en estadios 2B y 3 en niños > 1año
Ø  Cirugía + QT en estadíos 4S si existe dificultad respiratoria por hepatomegalia o estadios 4 < de 1 año
Ø  QT intensa + cirugía + consolidación TPH (transplante hematopoyético) + Radioterapia (RT) del resto tumoral + tto de la enfermedad en estadio 4 en >1año.
Ø  Tto con MIBG- I131 en casos positivos, o con Anti-GD2-Estadíos I, II, III, IV-S si son NMYC (-) Negativo con resto, será  raro que pasen a IV.
Por lo tanto,  el MIBG nos sirve tanto como diagnóstico y como tratamiento de rescate (en forma de 131 para el tto, NO como 123). El NMYC es el mejor marcador de respuesta biológica!!!
Ø  En casos de compresión medular (50% de localizaciones intraespinales que son 10% del total del NB)
Ø  Laminectomía plástica o laminotomía descompresiva si existe déficit neurológico de instauración rápida o progresión de síntomas.
Ø  Dexametasona 0,5 mg/kg bolus i.v seguido de 0,2 mg/kg/día en 3 dosis i.v.
Ø  Quimioterapia con carboplatino + VP-16 cada 21 dias x2 seguido de CADO x2 cursos si el tumor es irresecable
Ø  Cirugia tumor residual
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