Tratamiento redioterápico de los tumores del snc

CARACTERÍSTICAS GENERALES
Los tumores del SNC representan en torno al 9’2% de todas las neoplasias, y dentro de estos tumores se incluyen todos aquellos que se originan tanto en el cerebro como en la médula espinal. Pueden aparecer a cualquier edad pero el pico de incidencia se encuentra en la 7ª década de vida.
Son tumores que rara vez salen de la zona anatómica en la que se encuentran porque carecen de  flujo linfático, es por eso que no son frecuentes las metástasis a distancia de estas neoplasias. Pero presentan otra característica a tener en cuenta, que son tumores letales por la localización intracraneal que adoptan. 

ETIOLOGÍA  

No se sabe muy bien cuál es la etiología, pero sí se sabe que los tumores cerebrales principales son los GLIOMAS: Estos son los tumores más frecuentes del SNC y además a lo largo de los últimos años  ha habido un importante aumento en su incidencia, que algunos investigadores relacionan con el uso de la telefonía móvil, las ondas electromagnéticas….pero en principio no hay nada demostrado con respecto a estas teorías.
Algunos de estos tumores están estrechamente relacionados con síndromes familiares y anomalías cromosómicas, y otros muchos presentan predisposición familiar.

CLASIFICACIÓN OMS 2007  (Esta clasificación sigue aún vigente)

1)    GLIOMAS: Ocupan el 90% de los tumores cerebrales y dentro de los gliomas los tumores más frecuentes son los ASTROCITOMAS. Estos últimos se dividen en 4 grupos diferentes que hacen referencia al grado de evolución del propio tumor astrocítico. El tumor comienza con un grado I y a medida que va pasando el tiempo y los años va asumiendo cambios moleculares hasta terminar convirtiéndose en un tumor de grado IV: GLIOBLASTOMA MULTIFORME (este tumor se ve a diario, es muy frecuente). 


1.1: TUMORES ASTROCÍTICOS
                                    -ASTROCITOMA PILOCÍTICO (GRADO I)
                                    -ASTROCITOMA DIFUSO (GRADO II)
                                    -ASTROCITOMA ANAPLÁSICO (GRADOIII)
                                   -GLIOBLASTOMA MULTIFORME
                1. 2: TUMORES OLIGODENDROGLIALES
                 1.3: TUMORES MIXTOS U OLIGOASTROCITOMAS
                 1. 4: TUMORES  EPENDIMARIOS
                 1. 5: TUMORES NEUROEPITELIALES
                 1.6: TUMORES NEURONALES MIXTOS Y MIXTOS NEUROGLIALES

2)    TUMORES NO-GLIALES:
             2.1: TUMORES EMBRIONARIOS
              2.2: TUMORES DE PLEXOS COROIDEOS
              2.3: TUMORES DE PARENQUIMA PINEAL

3) TUMORES DE MENINGES
4) TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES
5) TUMORES DE LA REGIÓN SELAR
6) LINFOMAS
7) TUMORES DE LOS NREVIOS CRANEALES
8) TUMORES METASTÁSICOS

No podemos olvidar que los tumores más frecuentes en el cerebro son las metástasis, mucho más frecuentes que los tumores primarios.




FACTORES PRONÓSTICO 
    Estos factores podemos clasificarlos en diferentes grupos, porque todos ellos influirán en el desarrollo de propio tumor:
•    FACTORES RELACIONADOS CON EL TUMOR:
o    HISTOLOGÍA: Cuanto más agresivo es un tumor la supervivencia a los 5 años disminuye notablemente.
-  Los astrocitomas pilocíticos con resección completa presentan una supervivencia a los 5 años  del 100%; con resección parcial del 80% y con biopsia a los 10 años del 44%.
-  Los astrocitomas de grado II presentan una supervivencia a los 5 años del 50-72% y del  21-50% a los 10 años.
- Los astrocitomas grado III la supervivencia media es de 20-24 meses.
-Los glioblastomas multiformes tienen una supervivencia media de 8-14 meses, por lo tanto su índice de mortalidad es muy elevado.

o    FACTORES MOLECULARES: Este es otro factor que está estrechamente relacionado con la supervivencia. En general en todos los tumores, pero especialmente en los astrocitomas, a medida que van pasando los años se multiplican los cambios tanto en la histología como en el grado, ambos producidos por los cambios o alteraciones moleculares de los distintos  genes supresores y oncogenes:
-EGFR sobreexpresado en el 40-60% de los GBM (nuevas terapias    biológicas).
 -PTEN mutado  en 40-45% de los GBM.
Hay algunos tumores como los oligodendrogliomas que presentan una peculiaridad en cuanto a las delecciones cromosómicas, delecciones en los cromosomas 1p y 19q. Dependiendo de si presentan o no esa alteración tendrá un mejor o peor pronóstico.



o    SÍNTOMAS QUE PRESENTA EL PACIENTE AL DIAGNÓSTICO:
    Si el paciente presenta una sintomatología larga, de más de seis meses, significa que ese tumor tiene un crecimiento más lento y que por lo tanto tendrá mejor pronóstico.
    Si el paciente tiene la “suerte” de tener crisis epilépticas, nos puede proporcionar un diagnóstico más precoz.
    Si el paciente o algún familiar cercano nos cuenta que tiene alteraciones de la personalidad y del estado mental, eso puede ser un factor desfavorable porque la mayoría de las veces significará que hay zonas del cerebro muy sensibles alteradas y que obviamente habrá algún tipo de tumor alojado en el cerebro.
    Es importante en cuanto al pronóstico conocer la localización anatómica del tumor: por ejemplo, los glioblastomas multiformes tiene un mejor pronóstico cuando se localizan en la médula espinal a cuando se localizan en el cerebro.

•     FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE:
o    EDAD: Cuanto más joven mejor pronóstico.
o    ESTADO GENERAL DEL PACIENTE: Es un factor pronóstico decisivo tanto en el diagnóstico como después del tratamiento quirúrgico.

•    FACTORES RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO:
o    CIRUGÍA: Si se consigue realizar una cirugía amplia con resección completa del tumor obtendremos los mejores resultados para el paciente.
o    RADIOTERAPIA: A pesar de que radioterapia adyuvante no consigue grandes resultados, dobla la supervivencia de todos los subgrupos de tumores.
o    QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE: Este tratamiento dobla también la supervivencia del paciente:
    En el caso del GBM  la temozolamida y el BCNU.




ESTUDIOS DE IMAGEN DE LOS TUMORES DEL SNC
     TC: 
El estudio más importante de los tumores del SNC es la RM, pero la TC nos sirve:
-    Para detectar los tumores: por ejemplo, cuando un paciente llega a urgencias con sintomatología de  tumor cerebral, la primera prueba que se le realiza es una TC con el fin de detectar esa masa tumoral.
-    Para realizar una evaluación de clínica neurológica aguda.
-    Para ver los detalles óseos.
-    Para diferenciar las calcificaciones.
-    Para medir las hemorragias hiperagudas que se han producido en las últimas 24h.
La TC tiene como ventajas el coste, puesto que es una prueba bastante más barata que la RM y que además tiene una mayor disponibilidad en todos los servicios de urgencias.

     RESONANCIA MAGNÉTICA:
La RM es la prueba fundamental, es decir, la prueba de elección, para el diagnostico de los tumores del SNC. Además, la RM nos proporcionará otros muchos datos:
-    Mayor resolución de los tejidos de las partes blandas.
-    Detección de edemas.
-    Detección de infartos.
-    Detección de hemorragias después de 24h, hemorragias en fases evolutivas.
-    Permite diferenciar lesiones intra y extraaxiales.
-    Permite diferenciar lesiones intra y extramedulares.
-    La fosa posterior se estudia de forma más clara a través de la RM que mediante la TC.


Generalmente, en el estudio con la RM se usa un contraste, el GADOLINIO (contraste paramagnético). Este contraste simplemente nos permite mejorar la imagen, ya que es fácil diferenciar el gadolinio en el espacio intersticial del tumor  por la rotura de la barrera hematoencefálica. La imagen típica o característica en astrocitomas de alto grado y GMB es la siguiente:

Anillo de contraste con captación periférica de la tumoración  y edema perilesional.

La RM, además de las funciones o indicaciones anteriormente mencionadas, nos ha aportado mejorías  con respecto al tratamiento quirúrgico de los tumores del SNC y su seguimiento, ya que antiguamente el cirujano se limitaba a abrir la cabeza del paciente y resecar el tumor de mejor o peor manera. Pero con la llegada de la RM se han conseguido mejoras espectaculares, en gran medida debido a:
1)    Que podemos planificar la intervención porque nos permite visualizar los tumores cerebrales y además tenemos la posibilidad de radiar in situ el propio tumor.
2)    La neuronavegación: es sinónimo de resonancia intraoperatoria, la cual nos permite ver la imagen radiológica en directo mientras el cirujano reseca el tumor en el propio quirófano.
3)    La resonancia funcional: Cuando el tumor está en una zona elocuente, cuyas funciones son muy delicadas y finas, y por lo tanto debemos respetar, se puede hacer uso de la resonancia funcional, que es un tipo de resonancia que se basa en la medición de campos magnéticos generados por las neuronas activas del cerebro, esto nos permite realizar resecciones tumorales muy próximas a áreas funcionales.
4)    Seguimiento del tumor: 4 días después de la cirugía realizaremos una RM para obtener una imagen del “hueco” que ha quedado tras la intervención. Si posponemos más de 4 días la realización de esta prueba las imágenes que veremos no serán tan claras y nítidas puesto que aparecerán imágenes de origen cicatricial. 


Existe un problema con los tumores neurales, y es que muchas veces por imagen de resonancia es difícil saber si se trata de un tumor activo o un tumor no activo, o si estamos ante una necrosis o edema. Es por ello que siempre se realiza primero un estudio con RM convencional y después se realizan los estudios pertinentes mediante diferentes técnicas que nos ofrece la propia RM, para así poder valorar cada caso con mayor exactitud. 
Por lo tanto dentro de la Resonancia Magnética diferenciamos varios subtipos para el estudio de los tumores de SNC:

    ESPECTROSCOPIA POR RM: Valora las características bioquímicas de los tejidos proporcionando información metabólica. Los metabolitos que se usan son los siguientes: a) NAA; n-acetil aspartato.
b) CP; creatina y fosfocreatina.
c) Cho; derivados de la colina.
•    En el caso de que estemos ante un tumor: NAA <,CP< y Cho >,presencia de lactatos y lípidos en cantidades normales.
•    En los casos de necrosis y recidivas: Cho< y lactatos y lípidos aumentados.

    RESONANCIA DE DIFUSIÓN: Mide el transporte de moléculas de agua a través del lecho tumoral. Así sabemos que en los tumores y zonas de edema está disminuida la difusión mientras que en las zonas de necrosis está aumentada.

    RESONANCIA MAGNÉTICA DE PERFUSIÓN: Mide el volumen sanguíneo regional (VSR) a nivel del tejido tumoral. Así sabemos que en los tumores la perfusión está aumentada y que en las zonzas de necrosis está disminuida. Esta diferencia en el riego sanguíneo nos ayuda a distinguir en una imagen de resonancia si nos encontramos ante tejido tumoral o tejido necrótico.




TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LOS TUMORES CEREBRALES
El tratamiento inicial es el quirúrgico debido a:
•    Que la resección permite un diagnóstico histológico preciso.
•    Es el método más rápido y efectivo para mejorar la sintomatología que el efecto de masa provoca.
•    Permite la administración y una mayor eficacia de la RT-QT.
•    Tiene un impacto directo en la supervivencia.
Los métodos quirúrgicos que emplearemos serán los siguientes:
•    Biopsia estereotáxica: Es un método muy preciso para tomar muestras de tejidos cerebrales (biopsias) mediante un orificio muy pequeño en el cráneo, de manera que se evita realizar una operación más complicada, lo que conlleva una disminución de los riesgos y del tiempo de estancia en el hospital. El objetivo fundamental es la determinación del diagnóstico. No tiene ningún valor como tratamiento (excepto en casos determinados).
•    Biopsia a cielo abierto
•    Resección parcial
•    Resección mayor >del 80%
Por otra parte, la decisión de operar dependerá de la sintomatología  clínica
(Urgencia vital,disfunción persistente e  intolerable), el estado general del paciente y la opinión familiar y finalmente de la topografía del tumor.No siendo operables los tumores difusos  o bilaterales,las lesiones del cuerpo calloso, lesiones de tronco y la   gliomatosis múltiple.

RADIOTERAPIA DE LOS TUMORES CEREBRALES
Las técnicas utilizadas en la radioterapia de los tumores cerebrales son las siguientes:
•    Radioterapia externa fraccionada con acelerador: Se utiliza para tumores mayores  de 4cm o con límites imprecisos. Radia el tumor desde fuera utilizando para ello 3 o 4 hazes de radiación. 
•    Radioterapia estereotáxica fraccionada(marco): Se utilizan dosis y fraccionamiento convencional.
•    Radiocirugía estereotáxica: Es un sistema de radioterapia en el cual damos dosis en el plazo de un día o dos y éstas serán equivalentes a radiaciones de mayor duración. Son muy eficaces.
o    Acelerador(micromultiláminas):Se da RT hacia tumor desde múltiples arcos no coplanares.
o    Gamma knife:es un casco de acero semiesférico con más de 200 fuentes.
o    Las dos anteriores juntas:se realizanen  tumores menoresde 4 cm bien localizados o en  post RT convencional cuando se trata de gliomas.

QUIMIOTERAPIA EN  LOS TUMORES CEREBRALES
    Podemos administrar al paciente diferentes tipos de quimioterapia dependiendo de la situación.
•    Gliadel (carmustina):Sonimplantes locales de carmustina que se colocan en el lecho tumoral. Esta técnica se ha empezado a utilizar recientemente y consiste en poner una especie de “pastillas” en el propio lecho del tumor. Estas pastillas no son más que una quimioterapia tópica. Al colocar el quimioterápico en el propio lecho del tumor, se consigue una concentración muy elevada, pero una menor toxicidad para los tejidos sanos próximos. Se usa en los glioblastomas y en los astrocitomas de grado IV. Cada pastilla cuesta alrededor de 6000 euros.
•    Temozolamida(temodal):Concomitante con RT o en adyuvancia post RT.
•    Procarbacina
•    Lomustine (CCNU)
•    Irinotecan
•    Avastin

TRATAMIENTOS ESPECIFICOS  PARA DIFERENTES TUMORES
1.    TRATAMIENTO DE LOS ASTROCITOMAS
1.1    . ASTROCITOMAS BAJO GRADO I
Los astrocitomas de bajo grado I son tumores de crecimiento lento, de los cuales el 35-89% progresan a gliomas de alto grado. Son tumores con larga supervivencia.  
o    Astrocitomapilocítico grado I:Frente a este tumor realizaremos una cirugía máxima. La administración de la radioterapia quedara limitada para aquellos casos en los que nos quede algún resto tumoral en pacientes jóvenes, ya que produce altos índices de toxicidad, necrosis y alteraciones cognitivas.
1.2    . ASTROCITOMAS BAJO GRADO II
o    Astrocitoma difuso: Realizaremos una resección quirúrgica y dependiendo de cómo sea ésta (completa o incompleta) y de la edad del paciente haremos lo siguiente:
    Resección completa y >45 años: observación o RT.
    Resección completa y <45 años: observación.
    Biopsia o resección incompleta:RT si es >45 ,u observación si  es <45.
La dosis utilizada en este tipo de radioterapia rondará los  45-54Gy. Se irradia el tumor y sus márgenes (+ 2cm) tomando como referencia la imagen en RNM del tumor en T2, o también lo podremos irradiar tomando como referencia laTCcon márgenes de GTV+2cm o lecho quirúrgico + 1,5.

o    Oligodendrogliomas: Realizaremos el mismo procedimiento que en losastrocitomas de bajo grado, es decir, haremos una cirugía máxima y solo administraremos  radioterapia en aquellos casos en los que nos quede algún resto tumoral en pacientes jóvenes.

1.3    . ASTROCITOMAS ALTO GRADO
 Si cogiéramos el glioblastoma multiforme grado IV en fases anteriores sería de grado II o III, esto es, los gliomas tienen una evolución:
Es muy posible que en primer lugar aparezca un astrocitomapilocítico (grado I) y que ese tumor vaya evolucionando a grados más elevados (astrocitoma difuso de grado IIastrocitomaanaplásico grado III astrocitomaanaplásico grado IV). Por ello, a medida que aumenta el grado del tumor, la edad en la que se presenta también va aumentando. Podemos decir, por tanto, que son el mismo tumor pero en diferentes momentos de su evolución.
El glioblastoma aparece en personas de 40-45 años y debuta frecuentemente con hipertensión o focalidad neurológica. Su supervivencia es de  4-6 meses si hacemos sólo cirugía, es muy agresivo y tiene tendencia a  invadir la línea media y el otro hemisferio.
El tratamiento se realizara de la siguiente manera:
1º) Tratamiento quirúrgico lo más radical posiblemás-menos QT tópica.  A veces se utiliza tras la resección quirúrgica la quimioterapia tópica, la cual se basa en dejar (6 pastillas de Gliadel) en el lecho tumoral y después cerrar. Este tratamiento es caro.
2º) RMN: para tener una imagen de referencia postoperatoria en <72 horas
3º) Radioterapia:Tendremos que tener en cuenta el volumen que vamos a radiar. En general, se utiliza el siguiente esquema para calcular el volumen: volumen TC(GTV+edema+2-3cm,o  imagen en RM en T2 ) +Temozolamida 75 mg/m2 día.
La dosis de RT será de 60Gy en 6 semanas, es decir, 1000 cGy por semana y repartidos en 5 días a la semana.Por otro lado, la asociación de temozolamida concomitante con la radioterapia (60Gy) a dosis de 75 mg/m2 y adyuvante (6 ciclos 150-200 mg/m2, cada 28 días) aumenta la supervivencia (de vivir un año a vivir 10).
Por lo tanto, durante la radioterapia (todos los días que se hace radioterapia) se da temozolomida a dosis de 75 mg/m2. Después de la radioterapia, se da temozolomida durante 6 meses, 5 días cada mes y a dosis de 250 mg /m2 (como en este caso no se hace con radioterapia, las dosis que se usan son mayores).
Cuando está afectado el sistema ventricular se hace RT holocraneal 40Gy (radiar todo el cerebro), y después se radia sólo la zona del tumor con las normas de márgenes del TAC y RMN con 60 Gy.

4º) Si recidiva(GTV+2,5):Se volverá a hacer la cirugía, se reirradiará y se le dará QT.

Gracias a este tratamiento la supervivencia media ha aumentado hasta los 24-28 meses (sino, sería de 4 meses)

2.    TRATAMIENTO DEL MEDULOBLASTOMA
El meduloblastoma es un tumor pediátrico ya que afecta a niños menores de 15 años (es muy frecuente entre los 0-4 años, siendo menos frecuente de los 4 a los 20años),es tambien el tumor embrionario más frecuente.Su peculiaridad es que se localiza generalmente en el cerebelo,en la fosa posterior,bien en vermis o en el techo del IV ventrículo. Hace metástasis en LCR y a distancia en hueso y ganglios fuera del SNC. Produce hidrocefalia e hipertensión intracraneal el cual es su primer síntoma de debut.

El tratamiento es estándar:
- Realizaremos la cirugía.
- Mediante la RT holocraneal, radiaremos todo el  neuroeje (cerebro + médula)  con 36Gy mas las  fosa posterior con 14Gy.
- Finalmente daremos la  QT.
3.    TRATAMIENTO DEL LINFOMA CEREBRAL
Es un linfoma extraganglionarlocalizado frecuentementeen  los hemisferios cerebrales, en ojo, medula espinal o meninges. Tiene tendencia a permanecer confinado en el SNC y en ausencia de linfoma sistémico.
Siempre ha sido un tumor poco frecuente pero en los años 80 se multiplico ya que la etiología de este linfoma es el  sida (inmunodeprimidos) y también se ve en pacientes con trasplantes de riñón (inmunodepresión terapéutica).



El tratamiento será el siguiente: (NO se utiliza cirugía)
-Biopsia:En un principio se biopsia para conocer su naturaleza (linfoma difuso células B)
-Estudio LCR: Para el estudio de extensión se mira el LCR y en este encontraremos LDH ↑, B2 microglobulina ↑, glc baja, igual que en sangre periférica.
-RT holocraneal+poliquimioterapia:La zona es muy sensible a la radiación y por lo tanto con 40 Gy es suficiente.
No se lleva a cabo tratamiento quirúrgico ninguno. Como hemos visto su tratamiento consiste en radio y quimioterapia, dando de esta forma unos 2 años de supervivencia media al paciente, ya que en la mayoría de los casos son muy radiosensibles.

4.    TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES
Las metástasis cerebrales son la patología más frecuente del cerebro, siendo 5-10 veces más frecuentes que los tumores primarios. Estas metástasis provienensobre todo de cánceres de pulmón (microcítico), mama, melanoma, urinario, gastrointestinal  y las veces restantes son de origen desconocido. Las metástasis de estos tumores suelen ser sangrantes.
Generalmente se sitúan en los hemisferios, cerebelo y tronco cerebral. Pueden ser dependiendo de su número:
- Única
- Oligotópicas: menos de 4 metástasis
- Múltiples: más de 4 metástasis.
El estudio de las metástasis se lleva a cabo mediante la  TC o RM. Hoy en día las biopsias no se hacen ya que el paciente ya nos viene diagnosticado.

El tratamiento, en términos generales se hará dependiendo del contexto, es decir, si la enfermedad esta terminal daremos al paciente un tratamiento sintomático, a base de corticoides y anticonvulsivantes. Sin embargo, si la supervivencia es larga realizaremos un tratamiento curativo y definitivo realizando cirugía y administrándole posteriormente RT.
Las opciones de tratamiento son más específicas si tenemos en cuenta el tipo de lesión:
•    Lesión única con efecto de masa:Resección quirúrgica +RT holocraneal. En el 80% de los casos habrá micrometástasis  que no se ven con la TC y es por eso por lo que deberemos dar RT aunque la lesión sea única. 
•    Lesion única no operable:RTholocraneal+ Radiocirugía
•    Metastasisoligotópicas(3-4): RT holocraneal+radiocirugía o cirugía +RTholocraneal.
•    Tumor primario no controlado:RTholocraneal a  30 G.

Las dosis que se utilizan en radiocirugía  son menores de 30Gy, rondan los 15-20Gy por fracción. Estas dosis se toleran bastante bien, pero como el cerebro es una zona delicada podremos tener consecuencias, dependiendo de cuál sea la zona radiada. Durante la intervención, los cirujanos respetan las zonas funcionales del cerebro guiándose con los mapas de reconstrucción realizados previamente.   

    Posible pregunta de examen: Tratamiento del glioblastoma multiforme.

IMÁGENES
Las siguientes imágenes las comentado aparte, después de haber terminado de dar la clase.

1.    Se fusionan las imágenes de RM con TC o RM con PET.
2.    La zona roja es el tumor después de haberlo reconstruido con técnicas de imagen en 3D.
3.    Cada haz tiene una trayectoria diferente pero todos van a parar al tumor sin radiar el tejido sano de alrededor. 
4.    La radiocirugía tiene una radiación muy fina. Las líneas azules que observamos en el dibujo son los hazes de radiación. Va cambiando de posición automáticamente, de esta manera conseguimos radiar el tumor desde 80 direcciones diferentes.
5.    Tratamiento con gamma-knife. Este aparato simula un casco, en el cual metemos la cabeza y reconstruye el tumor mediante imágenes. A continuación, produce una radiación simultánea haciendo desaparece el tumor, es decir, tiene el mismo efecto de una cuchilla.
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