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Friday, May 24, 2013

Manejo farmacológico de patologías broncopulmonares

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Manejo farmacológico de patologías broncopulmonares

            Las principales patologías broncopulmonares en las cuales nos vamos a enfocar van a ser EPOC y Asma ya que estas 2 son las más importantes (la tercera es la neumonía pero no la vamos a revisar). Como bien sabemos el EPOC se relaciona con el estrés oxidativo (a diferencia del asma) y por lo tanto la idea es ir buscando cada vez más fármacos que ataquen directo a las dianas que producen estas patologías obstructivas.

            Referente al asma se ha visto que la prevalecía ha ido en aumento y sin embargo se ha visto también un mejor control del asma. En cuanto a las características de esta patología podemos decir que es una patología reversible (aunque en etapas avanzadas puede dejar de serlo) en la que se ve un patrón inflamatorio específico, predominio de eosinófilos, presencia de linfocitos CD-4 (en el EPOC se ven los CD-8), egranulación de mastocitos, etc. Se ha controlado satisfactoriamente en los últimos años al 50% de los pacientes, lo cual se ha dado por 2 puntos importantes:

·         Implementación de estrategias tanto educacionales como terapéuticas (hay guías).
Lo que adolecemos los médicos acá en Chile, tanto los generales como internistas, es que tratamos a todas los asmas por igual. No hay una objetivación, mediante cuestionarios, de la limitación funcional del paciente ni tampoco mediante estudios de espirometría. En las guías americanas se indica que lo primero que se hace es una clasificación del asma en leve, persistente, moderada, severa, etc. y según eso se indica la conducta terapéutica. Además se ve en que categoría queda después del tratamiento.

·         Cumplimiento terapéutico del paciente
El control del asma depende mucho del cumplimiento del tratamiento, y como el paciente se debe administrar todos los dispositivos de forma inhalatoria entonces hay que gastar muchos recursos y tiempo en educación.
           
            En los últimos 10 años han aparecido nuevos fármacos para esta patología, especialmente para aquel 20% del total los asmas que corresponde a los pacientes severos y que, a pesar de ser un 20%,  son quienes producen el mayor gasto de recursos en consultas y servicios de urgencia. Aquí vemos los antagonistas de los leucotrienos y los  antagonistas de la IG-E monoclonal (omalizumab) que está reservado para paciente con asma no controlada con un componente alérgico severo.



Las dianas tradicionales que se utilizan para controlar a los pacientes asmáticos son las siguientes:

- Agonistas beta-2 adrenérgicos.
- Antagonistas de los leucotrienos.
- Corticosteroides.

           
            Para este grupo de los pacientes severos, que es el grupo que más problemas causa, se han buscado variados tratamientos y fármacos de los cuales muchos han fracasado, y así es como finalmente el día de hoy lo que se busca es tener marcadores oxidativos. Se ha visto que hay una heterogeneidad en las respuestas a distintos fármacos y por ese mismo motivo no se tiene hoy en día un tratamiento claro que pueda ser usado en clínica, sin embargo se tienen provisoriamente 2 grupos de fármacos anticuerpos monoclonales que se utilizan, que son los:
- Antagonistas de la IL – 5 (maduración, activación y reclutamiento de eosinófilos) à MEPOLIZUMAB
- Antagonistas de la IL – 13 (respuesta celular) à LEBRIKIZUMAB


Fármacos base del tratamiento de la patología obstructiva

·         Broncodilatadores
[Anticolinérgicos; Agonistas beta 2 adrenérgicos; Metilxantinas].

·         Modificadores de la inflamación
[Corticosteroides; Inhibidores de liberación de histamina; antagonistas de los leucotrienos].





Esquema de manejo para control de paciente adulto asmático agudo
(Lo que tenemos que manejar nosotros):

Agonistas beta à Corticosteroides à Agonistas beta de larga duración à Antagonistas de
receptores de leucotrienos.


Anticolinérgicos

            Fármacos antagonistas del receptor de Ach. El receptor de Ach es un receptor muscarínico relacionado a proteína G y que l activarse desencadena una serie de activaciones de múltiples mensajeros intracelulares que van a llevar a la apertura de los canales de Calcio y aumentar el calcio en medio, lo que se traduce en una contractura de la fibra muscular lisa y así a la broncoconstricción y es por esto que la Ach tiene una participación importante en el equilibrio entre broncoconstricción y broncodilatación. Por ende el bloqueo de estos  receptores va a favorecer la broncodilatación.
            Vemos el receptor M1 en la presinapsis, a nivel del bronquio y los M2son de acción de feedback negativo.
            Estos fármacos son no selectivos (ya que actúan a nivel del M1, M2 y M3), competitivos y reversibles. Estos son:

o   Atropina.
o   Bromuro de ipratropio.
o   Bromuro de tiatropio (mayor duración de efecto farmacológico que el ipratropio ya que su unión a M1 y M3 tiene una disociación más lenta).

Son fármacos muy bien tolerados y con pocos efectos adversos principalmente debido a que son de uso local, aunque hay que tener en cuenta que todo paciente que utiliza estos fármacos en dosis muy altas o que tienen daños a nivel del epitelio (aumento de la absorción del fármaco) pudieran llegar a producir efectos a nivel sistémico.

Los efectos que producen son:

- Reduce tono vagal intrínseco.
     - Broncodilatación.
     - Reducción de secreciones de las glándulas mucosas.
- Bloqueo del reflejo broncoconstrictor secundario a irritantes externos.
- Más útiles que los broncodilatadores beta 2 cuando existe predominio del tono vagal (bronquitis crónica y niños menores de 2 años de edad).

* Recordar que los anticolinérgicos no bloquean la broncoconstricción inducida por ejercicio.
* No modifica reacción a antígeno.
* Se ha demostrado efecto aditivo de los anticolinérgicos y agonistas beta 2 en niños, adolecentes y adultos con asma moderado a severo.




Las propiedades cinéticas que nos importan son:


Tiempo de aparición del efecto (min.)
Efecto máximo
Duración del efecto

Ipratropio
Variable (entre 3 y 30)  pero en general más tardío que los agonistas beta-2

1-2 hras.

Hasta 6 hras.
Tiatropio
Sin peack de inicio
1:30 – 2 hras.
10 -15 - 36 hras.


            En un análisis donde se comparó el riesgo relativo de hospitalización de pacientes adultos en un servicio de urgencias tratados con [anticolinérgicos y agonistas beta 2] vs [solo agonistas beta 2]. Se vio que la asociación de estos fármacos produce tendencia a evitar la re-hospitalización.


Agonistas beta 2 adrenérgicos

            Fármacos de unión reversible y selectiva para beta 2. Su efecto es broncodilatación por aumento de AMPc, Vasodilatación (puede llevar a aumento de permeabilidad), Inhibición de liberación de mediadores de la inflamación y mejora del clearens muco-ciliar. En pacientes asmáticos se ha visto una alteración de estos receptores beta 2, pero que con el uso de corticosteroides se recuperan, ya que estos producen un up-regulation y mayor externalización de dicho receptor. Además del efecto puro broncodilatador se ha demostrado que estos fármacos además tienen un efecto anti inflamatorio que actúan a distintos niveles de este proceso (linfocitos T, mastocitos, eosinófilos, etc.).

            Estos fármacos se indican para 2 casos: alivio del síntoma agudo y preventivo en asma conducido por ejercicio. Se ve un efecto rápido (más que el del ipatropio), broncodilatación de toda la vía aérea y la mejora de la hiperinsuflación dinámica. Su gran problema es que produce taquicardia, tanto por estímulo beta 1 como por vasodilatación que activa el sistema simpático, por ende uno tiene cuidado en los pacientes añosos, cardiópatas o que están con una neumonía descompensada, y en estos casos es mucho mejor opción ocupar los anticolinérgicos.
            En el uno por síntomas agudos vamos a poder ver reducción de la activación celular, reducción del edema y menor frecuencia de exacerbaciones.

            Los que se utilizan son:

o   Adrenalina (indicados en shock anafiláctico, por su efecto broncodilatador + restaurador de presión).
o   Isoprealina (sin mayor indicación ya que al ser no selectiva su efecto taquicárdico limita su uso).
o   Salbutamol.
o   Terbutalina.                                   Acción corta.
o   Fenoterol (mayor riesgo).                                           Inhalatorios.
o   Salmeterol
o   Formoterol                                     Acción larga.
o   Indacaterol (Ultra larga acción)
Si damos estos inhaladores que asocian esteroides con agonistas beta 2 de larga duración se va a ver una mejor respuesta que si usamos los agonistas beta 2 solos. De estos el que se ve con mejor respuesta es la beclometazona con formoterol ya que la beclometazona es más fina y tiene entonces mejor llegada al territorio más distal.

Si comparamos el salbutamol con el formoterol veremos que este último a pesar de tener una acción larga tiene un inicio de efecto precoz (2-3 minutos). El salbutamol por su parte alcanza su efecto máximo después de la media hora y su acción dira entre 2 y 4 horas. El formoterol inicio rápido similar al salbutamol, su peack es a las 1-3 hras (más tardío) y su duración de acción son 12 hras. El salmeterol tiene un efecto más tardío (no para agudos) y su duración son 12 horas. El indacaterol dura más de 24 horas y su inicio de efecto es similar al del salbutamol. El salmeterol no se recomienda para uso como monoterapia, ahí se prefiere asociación con los esteroides.

Uso de broncodilatadores en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Los de corta acción tienen un tratamiento de uso empírico, se utilizan por que han mostrado que hay pacientes donde a pesar que en el estudio espirométrico no se ven cambios en el VEF1, se ha visto que pueden aliviarse los síntomas, por eso se indican. Se utilizan en forma intermitente, generalmente en exacerbaciones de los cuadros bronquiales, asociados a infecciones virales. En pacientes sintomáticos persistentes ya se recomienda el uso regular, donde habría que pensar en los agonistas Beta-2 de larga acción.
La otra indicación es el uso de broncodilatadores de corta duración más un anticolinérgico.

Esto es un gráfico donde se demuestra el efecto benéfico que han demostrado en los pacientes con EPOC el uso de agonistas Beta 2 de larga acción y también su efecto dependiente de la dosis.

Vías de administración de los agonistas Beta2

Principalmente la vía inhalatoria teniendo presente que en un 5-15% llega al sitio de acción. Se deglute mucho y esto va a dar cuenta de los síntomas sistémicos. El uso de espaciadores mejora la llegada al sitio donde uno quiere que llegue y el uso de nebulizadores, que uno podría pensar que mejoran la llegada, la disponibilidad, no es tanto, máximo un 20%, no es tan diferente al máximo de 15%.
El uso oral de Beta2 agonistas, está reservado cuando fracasan todas las medidas, debido a sus efectos sistémicos.

Aquí tienen los distintos dispositivos de, digamos, donde vienen los broncodilatadores, el clásico MDI o el DPI, el Turbohaler, que para algunos pacientes es más fácil la administración que con el clásico inhalador. Hoy en día en el mercado hay muchos dispositivos mucho más sofisticados incluso con relojito, donde uno puede dar cuenta si el paciente tomó su dosis o no por que va marcando cada dosis inhalada.
Hay que tratar de optimizar la forma de administración, obviamente en los niños o ancianos que tiene dificultad para coordinar, lo mejor es utilizar estos espaciadores. Cuando uno utiliza el calister, requiere una respiración lenta y profunda, donde se mantenga por 10 segundos, si uno logra esa dinámica es la forma más efectiva en el cambio del polvo seco (los DPI) se requiere una respiración rápida y profunda respiración, mayor velocidad, 60 ml/min e igual hay que mantener x 10 segundos.




 

Aquí se ejemplifica el porcentaje que finalmente difunde, Primero un 90% se impacta en la vía aérea de mayor calibre, se sedimentan también y finalmente un 1% es lo que difunde y da el efecto local. Esto en los inhalatorios.

Reacciones adversas

Van a depender de cómo ha sido la técnica de administración, en un 90% en general se ha visto no se reparte y el 10% va a la vía aérea, siendo los efectos adversos más comunes, Beta2, temblor fino de extremidades distal, se ve más en embarazadas que utilizan salbutamol oral para prevención de parto prematuro.
Taquicardia y palpitaciones, hipokalemia, hiperglicemia y tolerancia, se ha visto que efectivamente se desarrolla tolerancia.

Este dato es importante, para saber el estadio de la EPOC hay que ver como evoluciona con el uso de fármacos si luego del uso dura 1 a 2 meses, nos está hablando que no tenemos controlada el asma o el uso regular de más de 2 veces al día en una semana también no está explicando que el paciente no está bien controlado. Si uno ha dejado PRN, debemos reevaluar lo que está pasando.

Tercer broncodilatador, menos utilizado pero tienen que conocerlo: La teofilina o la aminofilina, que es la que viene por vía parenteral, la teofilina en un 80% es aminofilina, tiene una acción directa sobre la musculatura lisa bronquial, además estimula el centro respiratorio, sensibiliza los cambios de CO2 y O2, disminuye la fatiga diafragmática y además tiene un efecto diurético. ¿Cuál es el mecanismo de acción? Bloqueo de los receptores de adenosina y también inhibe la fosfodiesterasa E.
Se reserva para prematuros en la apnea del prematuro (es un fármaco de 3era línea) y estimula el centro respiratorio, también se puede utilizar en pacientes que están con una insuficiencia respiratoria severa que están con fatiga diafragmática y se adiciona a la terapia estándar.


Farmacocinética

Disponibilidad casi a 1, vida media variable en niños y fumadores, rango terapéutico estrecho, paciente que esté en tratamiento hay que monitorizar los niveles, alto metabolismo hepático.

RAM

Irritación gástrica y la más importante es que puede llevar a convulsiones.

El segundo gran grupo de los modificadores de la respuesta inflamatoria… Tenemos estos 6 grupos farmacológicos encabezados por los corticoesteroides, el cromoglicato, los antagonistas de receptores de Leucotrienos, los inhibidores de la lipooxigenasa, los inmunomoduladores anti IgE y los inhibidores de fosfodiesterasa 4.

Los glucocorticoides han demostrado ser superiores a cualquier otra categoría de fármacos en el manejo del asma. Se observa un control clínico, funcional y biológico, y por otro lado hay nuevas tecnologías propelentes con hidroxifluroalcalenos que mejoran la disolución del fármaco, mejorando la llegada. Los dispositivos también son mejores. También hay asociaciones que favorecen el manejo del asma (corticoesteroides + broncodilatadores) y la aparición de un nuevo corticoesteroide que es el ciclezonide que actua localmente en el epitelio. Por esterasas pulmonares se activa y por lo tanto, carece de efecto sistémico.  

Mecanismo de acción

Actúan en receptores intranucleares, atraviesan la membrana nuclear, se unen a una proteína chaperona, ingresa al núcleo y así va a interactuar con el DNA, teniendo acciones diversas, puede producir una trans activación o una trans represión. Ante distintos alérgenos, lo que hacen finalmente es aumentar el factor nuclear Kappa-Beta, activador de la prot AP-1 y lo que hace es una transactivación de proteínas inflamatorias y ahí tenemos las anexinas, la interleuquina 10, etc son proteínas chupala conchetumadre que son estimuladas por el esteroide, que tienen un efecto anti-inflamatorio y también va a inhibir la producción de proteínas antiinflamatorias.

RAM

La mayoría derivados de la inhibición de proteínas.

Todo su mecanismo, se traduce en cambios estructurales de las células epiteliales, donde se maneja la expresión de mediadores de la inflamación, por lo que a nivel del endotelio va a mejorar el edema, menor salida de pro inflamatorio, etc. Mejora la disponibilidad de receptores Beta2 disminuye las citoquinas y también disminuye la secreción de mucus. Y a nivel de la cel inflamatoria, produce una disminución de todo protagonista del desarrollo de la inflamación, mastocitos, linfocitos t, eosinófilos, macrofagos.

Glucocorticoides de uso en EPOC. La beclometasona, la budezonida (asociada en algunas oportunidades a formoterol), la fluticazona asociada con salmeterol y la ciclezonida.

Para uso sistémico cuando se requiera está la hidrocortisona, tienen que ser corticoides de acción rápida, esta es la más rápida. Se puede utilizar también la metilprednisolona, o prednisona por vía oral.


Ahí vemos como la disponibilidad oral de distintos preparados:


Claramente se demuestra cual pude tener más efecto sistémico.

Toxicidad por uso inhalatorio: Hay que fijarse en 3 cosas que pueden apreciar en los pacientes: Afonía, Candidiasis orofaringea y a largo plazo el riesgo de osteoporosis.

Como dato: Un 50 a un 80% de la dosis sin espaciador es deglutido, por lo que conviene utilizarlo con espaciador en pacientes que no puedan hacer una buena coordinación.

En los pacientes con EPOC se indican corticoesteroides si: VEF1 menos o igual al 50% (estadio 3 a 4), cuando hay 2 o más exacerbaciones al año, ya sea por uso de ATB o esteroides orales. En un comienzo se discutía que los pacientes con EPOC no iban a responder a esteroides y por eso se hacían pruebas test oral con corticoesteroides, y ahí se veía, con uso corto de los mismos, si los pacientes iban a responder o no, y por lo tanto, si podían seguir con el tratamiento del esteroides inhalatorios. Claramente el uso de estos medicamentos no va a cambiar la progresión del EPOC.

El uso oral crónico no está recomendado en los pacientes con EPOC (hace 20 años si se usaba Prednisona), a menos que sea un caso especial, pero el concepto es que NO se utiliza usualmente.
Uno cuando categoriza a un paciente tiene que ver si utiliza dosis altas o bajas de esteroides, y acá están los datos de lo que se considera alto o bajo de los 3 esteroides más usados en el adulto:

El segundo fármaco que participa interfiriendo en la respuesta inflamatoria es el Cromoglicato de Sodio Nedocromil, que es bloqueador de la fase temprana y tardía de la reacción al alérgeno. Actúa a nivel de los mastocitos e impide la liberación de mediadores como la histamina y leucotrienos. Para que se observe el efecto benéfico se requiere de 4-6 semanas y está indicado en el Asma de ejercicio en niños y en la Rinitis alérgica (se usa como profilaxis en las situaciones que provocan éstas enfermedades, como ejercicio y primavera, respectivamente).
El tercer grupo son los Antagonistas de los receptores de leucotrienos, los cuales tienen acción broncodilatadora y antiinflamatoria, controlan a largo plazo y previenen síntomas en el Asma leve persistente (NO tienen indicación en el Asma intermitente). Tenemos el Montelukast, que está aprobado para niños >1 año y el Zafirlukast para niños >7 años. Es utilizado vía oral, V½ larga: 10 hrs., y está indicado en Rinitis alérgica y profilaxis y tratamiento crónico del Asma.
Luego tenemos el Inhibidor de la 5-lipooxigenasa, que también ejerce un control a largo plazo en la prevención de síntomas en Asma leve-moderada persistente, y su nombre es Zileutón, aprobado para niños >12 años, cuya función es inhibir la producción de leucotrienos.
También tenemos un Inmunomodulador que es el Omalizumab, aprobado para niños >12 años, administrado vía oral. Es un anticuerpo monoclonal anti-IgE que está indicado en el Asma moderada-severa alérgica persistente.
TODOS LOS FÁRMACOS QUE ALTERAN EL PROCESO INFLAMATORIO ESTÁN INDICADOS EN PACIENTES ASMÁTICOS.
Y el último fármaco es el Roflumilast, Inhibidor de fosfodiesterasa 4, que tiene un rol en el paciente con EPOC (que no responde al tratamiento normal), reduciendo sus exacerbaciones. Aún no hay estudio a largo plazo, pero sí se ha demostrado que es efectivo, y por lo tanto, tiene indicación. Es importante señalar que tiene varias RAM como diarrea severa.
MUCOLÍTICOS
Su objetivo es facilitar la expulsión de las secreciones cuando son viscosas o el transporte está alterado. Se tiende a pensar que son utilizables en pacientes con EPOC que son tabáquicos  e hipersecretores con dificultad para eliminar las secreciones, pero NO, en ellos no está recomendado. Existen 2: Acetilcisteína, que rompe las uniones de sulfuro de la glicoproteína del mucus; se utiliza vía inhalatoria, pero es irritante y provoca broncoespasmo. Se utiliza en Fibrosis quística, Ventilación mecánica (en pacientes con ventilación mecánica y secreciones espesas, porque en dicha situación se puede manejar el broncoespasmo) y en Intoxicación por Paracetamol, ya que aumenta la disponibilidad de glutatión, disminuyendo su metabolito tóxico. El otro fármaco es el Ambroxol (más utilizado), derivado de la metabolización de la Bromexina. Actúa promoviendo la producción de surfactante pulmonar, lo que hace que las secreciones sean más fluidas y permita una mejor expulsión. Está indicado en Bronconeumonías graves y Atelectasia.
Son los únicos mucolíticos que han demostrado ser efectivos. Sintomáticamente se utilizan mucho, pero lo mejor es la buena hidratación del paciente.




ANTITUSIVOS
Están bastante prohibidos y no se venden tan fácil. No se usan en <2 años.
El reflejo de la tos es defensivo, y es por esto que se busca la causa (puede ser de distintas partes, por ejemplo, puede ser por irritación peritoneal). Se utilizan cuando la tos es irritativa, seca e impide el adecuado funcionamiento de la persona o impida dormir.
Hay muchos, con acciones centrales o periféricas, siendo la Codeína el clásico antitusivo central. También están el Dextrometorfano (no tenemos) y la Noscapina (muy débil). La Codeína y la Noscapina son agonistas de los receptores opioides mu (µ) a nivel del centro de la tos, por lo que inhiben dicho reflejo.
DOSIS DE CODEINA (CODEISAN/CODETOL): Por c/ 5 ml contienen 2.5 mg. (generalmente).       *5-15mg.: Efecto antitusivo                                                                                                                        * >30 mg. (promedio): Efecto analgésico
También pueden ayudar en el control de la tos: Antihistamínicos, Anestésicos locales, Broncodilatadores (por ejemplo, tos seca en pacientes pediátricos).


Finalmente, como Médico general se va a llegar a actuar hasta el Asma moderada persistente.

·         Asma leve intermitente: Uso PRN (para real necesidad) de Broncodilatador de acción corta.
·         Asma leve persistente: Esteroides inhalatorios a dosis bajas, y dependiendo del paciente utilizo asociaciones con Cromoglicato (si es muy alérgico) o Antagonista de los receptores de leucotrienos, por ejemplo. La Teofilina depende de la situación, por ejemplo, que tenga crisis nocturnas.
·         Asma moderada persistente: Se recomiendan 2 alternativas:
1.    Asociar esteroide + Agonista de acción larga
2.    Pasar a dosis media de esteroide
·         Asma persistente (sin respuesta): Uso de dosis media de esteroides con acción prolongada.
·         Asma de difícil manejo: Dosis alta de esteroides + Agonista de acción larga. Aquí está indicado el uso de Omalizumab.
·         Cuando no hay respuesta a la “escala” anterior: Uso de esteroides orales (indicación sólo si fracasa todo el resto).
Por suerte, hoy en día casi todos los pacientes con Asma están llegando con esteroides, los que les son entregados en los consultorios.
TRATAMIENTO EPOC

·         Lo más importante es evitar todos los Factores de Riesgo.
·         Dejar uso PRN de Broncodilatador de acción corta.
·         Luego, en forma regular, se deja con 1 o más Broncodilatadores. También se ve mucho el uso de Bromuro de Ipratropio.

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