Carcinoma no microcitico de pulmón

Clasificación y Factores Pronósticos
La OMS divide el cáncer de pulmón en dos grandes grupos basados en su biología, tratamiento y pronóstico:
•    Carcinoma no microcítico
•    Carcinoma microcítico de pulmón.

Clasificación histológica de la OMS
1.- Displasia, carcinoma in situ
2.- Carcinoma de células escamosas (epidermoide): 30%
3.- Carcinoma de células pequeñas (microcítico): 15%-20%
3-1.-Carcinoma de células en grano de avena (oat-cell)
3-2.-Carcinoma de células intermedias
3-3.-Carcinoma de células pequeñas, combinado (con escamoso o adenocarcinoma)
4.- Adenocarcinoma: 40%
4-1.-Adenocarcinoma acinar
4-2.-Adenocarcinoma papilar
4-3.-Adenocarcinoma bronquioalveolar
4-4.-Adenocarcinoma mucosecretor
5.- Carcinoma de células grandes: 15%
5-1.-Células gigantes
5-2.-Células claras

El carcinoma no microcítico de pulmón representa más del 85% de los cánceres de pulmón, e incluye dos grandes tipos:
1.    El carcinoma no escamoso (que incluye el adenocarcinoma, el carcinoma de células grandes, y otros tipos)
2.    El carcinoma escamoso o epidermoide.

Hay ciertos factores pronósticos que son predictivos en lo que a  supervivencia del paciente se refiere, en el carcinoma no microcítico de pulmón.

Los factores de buen pronóstico incluyen:
•    Estadio inicial de la enfermedad
•    Un buen estado general (Performance status (PS) 0, 1 ó 2)
•    Una pérdida de peso no significativa (inferior al 5%)
•    Sexo femenino

Hay una serie de factores pronósticos biológicos que incluyen mutaciones del gen supresor de tumor (p53), la activación de oncogenes k-ras, y otros marcadores biológicos, que pueden tener un valor significativo a la hora de predecir un mal pronóstico.

Biomarcadores pronósticos y predictivos
En los últimos años se han detectado una serie de marcadores biológicos (marcadores moleculares) con valor pronóstico y predictivo en el cáncer de pulmón no microcítico.

Un biomarcador pronóstico es una biomolécula que nos indica que la supervivencia del paciente es independiente del tratamiento que reciba, es decir, la biomolécula es un indicador de la agresividad innata del tumor.

Un biomarcador predictivo es una biomolécula indicativa de eficacia terapéutica, es  decir, que hay una relación entre la biomolécula y el resultado del tratamiento.Podremos saber que tratamiento será más eficaz y cual no.

Entre estos biomarcadores los más importantes son:
-    EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico..
-    K-ras: proto-oncogen del virus del sarcoma de Kirsten-Rous

1.- Mutaciones EGFR, Número de copias genéticas, y nivel de expresión
El EGFR es un receptor transmembrana.
Existen actualmente tres métodos para determinar el estatus del EGFR en las células tumorales. Estos métodos incluyen el análisis de mutaciones, la determinación del número de copias del gen,  y el nivel de expresión de EGFR.
El valor predictivo de las mutaciones EGFR está bien definido, ya que los pacientes que tienen mutaciones responden significativamente mejor al erlotinib y al gefitinib. Se sabe que aproximadamente el 90% de los pacientes con tumor que responden a estas drogas tienen mutaciones, mientras que los pacientes que no responden no tienen mutaciones.

2.- Mutaciones K-ras
Las mutaciones de K-ras tienen un valor pronóstico en relación con la supervivencia, de modo que los pacientes con mutaciones K-ras tienen una menor supervivencia.
Las mutaciones de K-ras tienen también valor predictivo de la eficacia terapéutica de los inhibidores tirosina-kinasa; sin embargo, parece que no afectan a al eficacia de la quimioterapia.
Se ha comprobado que cuando se utiliza en primera línea de tratamiento el erlotinib como agente único, ninguno de los pacientes con mutaciones K-ras respondió.
En pacientes tratados en primera línea con quimioterapia más erlotinib o quimioterapia más placebo, en pacientes con mutaciones K-ras la tasa de respuestas a la quimioterapia más erlotinib fue del 8%, mientras que el 23% respondieron en el brazo de solo quimioterapia.

Clasificación TNM y agrupación por estadios
T – Tumor primario
Tx    El tumor primario no se puede valorar, o el tumor se ha demostrado a través de la presencia de células malignas en el esputo o en los lavados bronquiales, pero no se ha podido visualizar por imágenes o endoscópicamente.
T0    No hay evidencia de tumor primario
Tis    Carcinoma in situ
T1    Tumor de diámetro máximo menor o igual a 3 cm, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más próxima que el bronquio lobar.
    -T1a: Tumor de menos o igual a 2 cm en su mayor dimensión
    -T1b:Tumor de mas de 2 cm pero igual o inferior a 3cm en su mayor dimensión
   

T2    Tumor con cualquiera de las siguientes características en tamaño o extensión:
    -Mayor de 3 cm de diámetro máximo y menor o igual a 7cm.
    -Invasión del bronquio principal, a una distancia de la carina ³ a 2 cm.
    -Invasión de la pleura visceral
-Asociación con atelectasia o neumonitis obstructiva con extensión a la región del hilio, pero sin afectar a la totalidad del pulmón
-T2a: Tumor mayor de 3 cm pero igual o inferior a 5cm
-T2b: Tumor mayor de 5 cm pero igual o inferior a 7cm
T3    Tumor > de 7 cm, o de cualquier tamaño que invada directamente algún órgano o estructura de los siguientes: pared torácica (incluyendo los tumores de la cisura superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor del bronquio principal a una distancia menor de 2 cm de la carina, pero sin afectarla; o atelectasia o neumonitis asociada que afecta a la totalidad del pulmón; o nódulo(s)  separados en el mismo lóbulo

T4    Tumor de cualquier tamaño que invada directamente algún órgano o estructura de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.

N – Ganglios linfáticos regionales
NX    Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar.
N0    No hay evidencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales
N1    Metástasis en los ganglios hilaresy/o peribronquiales homolaterales, y/o en los ganglios intrapulmonares.
N2    Metástasis en ganglios mediastínicos homolaterales y/o subcarinales
N3    Metástasis en los ganglios mediastínicos y/o hiliares contralaterales, y/o en los escalenos y/o supraclaviculares homo o contralaterales
M – Metástasis a distancia
MX    Las metástasis a distancia no se pueden evaluar
M0    No hay evidencia de metástasis a distancia
M1    Metástasis a distancia
-M1a: Nódulo(s) tumoral separado, en un lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural ( o pericárdico) maligno.
-M1b:  metástasis a distancia
Agrupación por estadios
Estadio IA        T1            N0            M0
Estadio IB        T2            N0            M0
Estadio IIA        T1            N1            M0
Estadio IIB        T2            N1            M0
                T3            N0            M0
Estadio IIIA        T1,T2            N2            M0
                T3            N1, N2            M0
Estadio IIIB        Cualquier T        N3            M0
                T4            Cualquier N        M0
Estadio IV        Cualquier T        Cualquier N        M1


                **Performance Status

                                            Actividad normal             PS0
Sintomático pero ambulante PS1
En cama < 50% del tiempo   PS2
En cama > 50% del tiempo   PS3
En cama 100% del tiempo    PS4





Enfoques Terapéuticos

La cirugía, la radioterapia y la quimioterapia son las 3 modalidades de tratamiento que se utilizan habitualmente en el tratamiento del cáncer no microcítico de pulmón. Pueden utilizarse de forma exclusiva o de forma combinada, dependiendo del estadio de la enfermedad.


TRATAMIENTO INICIAL

    Estadio I, estadio IIA y estadio IIB (T1-2, N1)
Los pacientes con estadio I y el subgrupo del estadio II (T1-2, N1), generalmente son candidatos para la resección quirúrgica y realización de muestreo ganglionar mediastínico.

En algunos casos se detectan ganglios mediastínicos positivos (N2), en el momento de la cirugía. En estos casos se realiza una valoración adicional del estadio y se comprueba la resecabilidad, y el tratamiento puede modificarse, realizándose una disección ganglionar mediastínica.

    Estadio IIB (T3 N0), estadio IIIA y estadio IIIB
Tienen diferentes opciones de tratamiento, debe realizarse una evaluación multidisciplinar.
Para el subgrupo IIB (T3N0) y estadios IIIA-B (T3-4, N1) las opciones de tratamiento se realizarán de acuerdo a la localización del tumor (sulcus superior, pared torácica, vía aérea proximal o mediastino).

    - Para tumores resecables del sulcus superior (T3-4, N0-1), se recomienda realización de quimio-radioterapia concurrente preoperatoria, seguida de resección quirúrgica y quimioterapia.

    - Para pacientes con tumores irresecables del sulcus superior (T3-4, N0-1), se recomienda realización de quimio-radioterapia concurrente definitiva.

    - Para pacientes con afectación de pared costal, vía aérea proximal o mediastino (T3-4, N0-1) la opción preferida de tratamiento es la cirugía.

Para pacientes con enfermedad estadio IIIA y ganglios mediastínicos positivos (T1-3, N2), el tratamiento dependerá de los hallazgos patológicos en la evaluación del mediastino (incluyendo mediastinoscopia, mediastinotomía, ecografía endobronquial, broncoscopia, PET-TAC, etc).

Los pacientes con biopsia de ganglios mediastínicos negativa, serán candidatos a la cirugía, valorándose la resecabilidad durante la toracotomía. En los pacientes con lesiones resecables, deberá realizarse una disección ganglionar mediastínica durante la cirugía. Los pacientes con lesiones irresecables serán tratados de acuerdo a su estadio patológico.

En los pacientes con biopsia de ganglios mediastínicos positiva, si no tienen metástasis a distancia, se realizará tratamiento de quimio-radioterapia concurrente definitiva.

Los tumores estadio IIIB, comprenden un grupo heterogéneo de presentaciones, y cada uno requiere una estrategia diferente:
-    Tumores T4 N0-1: se trata de un grupo potencialmente curable con cirugía (incluye casos de tumores clasificados T4 a causa de lesiones satélites, es decir nódulos satélites en el mismo lóbulo del pulmón).

En este grupo las opciones de tratamiento pueden ser: cirugía, quimioterapia de inducción antes de la cirugía, o quimio-radioterapia concurrente previa a la cirugía

Para los tumores irresecables, sin derrame pleural,se recomienda la quimio-radioterapia concurrente seguida de quimioterapia de consolidación.

-    Tumores con ganglios mediastínicos contralaterales (T1-3, N3) si los ganglios son positivos(pN+), se realizará quimio-radioterapia concurrente seguida de quimioterapia de consolidación.

-    En tumores T4, N2-3, no se recomienda el tratamiento quirúrgico. Habrá que realizar una evaluación mediante biopsias de los ganglios mediastínicos. Si los ganglios son negativos, se tratarán como los tumores T4, N0-1. Si los ganglios son positivos se tratarán con quimio-radioterapia concurrente seguida de quimioterapia de consolidación.

-    Tumores estadio IIIB por derrame pleural o pericárdico, si el derrame es positivo el tumor se tratará como M1, y tratamiento local (colocación de catéter de drenaje pleural, pleurodesis, y ventana pericárdica para extraer ese líquido), de forma adicional al tratamiento sistémico.

    ESTADIO IV
En pacientes seleccionados con enfermedad diseminada (estadio IV) con una metástasis solitaria, la resección quirúrgica de la metástasis (sobre todo si es cerebral), especialmente si se trata de metástasis cerebral,  puede mejorar la supervivencia.
Los pacientes en estadio IV, que tienen buen estado general, pueden beneficiarse de un tratamiento de quimioterapia basada en Cisplatino.

Hay muchas drogas que son activas en el carcinoma no microcítico de pulmón. Estas drogas incluyen los taxanos (paclitaxel, docetaxel), vinorelbina, análogos de camptotecina (irinotecán, topotecán), el etopósido, la gemcitabina y el pemetrexed

Las combinaciones de drogas producen resultados superiores que cuando se utilizan en monoterapia. Estos dobletes de drogas incluyen las combinaciones de Cisplatino-Paclitaxel, Cisplatino-Vinorelbina, Cisplatino-Gemcitabina, Cisplatino-Docetaxel, Carboplatino-Paclitaxel, etc.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
El Bevacizumab se emplea en combinación con Paclitaxel y Carboplatino en pacientes con carcinoma no microcítico no escamoso.
Los criterios que deben cumplirse para el empleo de Bevacizumab y quimioterapia son:
•    Carcinoma no microcítico no escamoso de pulmón
•    No antecedentes de hemoptisis
•    Ausencia de metástasis no tratadas en sistema nerviosos central

Erlotinib es una molécula pequeña, que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Erlotinib puede administrarse (con o sin quimioterapia asociada) en pacientes:
•    Con enfermedad avanzada
•    Con mutaciones o amplificaciones del EGFR
•    No fumadores

Cetuximab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el EGFR.
Los criterios para el empleo de Cetuximab incluyen los estadios IIIB (con derrame pleural) y estadios IV de carcinoma no microcítico de pulmón, con expresión elevada de EGFR (valor > 1 por inmunohistoquímica), mayores de 18 años, y PS 0-2.

Tratamientos de primera línea

•    Bevacizumab + quimioterapia o quimioterapia sola, en pacientes PS 0-1, en enfermedad avanzada o recurrente.
•    Cetuximab + vinorelbina/cisplatino, en pacientes con PS 0-2 que cumplan los criterios de uso de cetuximab.
•    El tratamiento de quimioterapia no está indicado en pacientes con PS 3-ó 4.
•    En el carcinoma localmente avanzado, la quimio-radioterapia es superior a la radioterapia sola, y la quimio-radioterapia concurrente parece mejor que la secuencial.
•    El Cisplatino o Carboplatino se han demostrado efectivos en combinación con los siguientes agentes: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, irinotecán, etopósido, vinblastina, pemetrexed.
•    Si los pacientes tienen mutaciones o amplificaciones de EGFR, o no han sido nunca fumadores, se puede considerar la utilización de erlotinib ± quimioterapia. Si el paciente tiene mutaciones K-ras, hay que descartar el erlotinib para su tratamiento.


PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA

La radioterapia ± quimioterapia debe ofertarse como tratamiento potencialmente curativo a los pacientes con enfermedad estadio I y II, que son médicamente inoperables (problemas cardíacos…), pero que tienen un estado general y unas expectativas de vida aceptables.

Para pacientes con tumores resecados y afectación ganglionar mediastínica patológica (pN2), y márgenes de resección negativos, debe realizarse quimioterapia adyuvante y radioterapia postoperatoria, aunque aún no está establecida la secuenciación entre radioterapia y quimioterapia. Para tumores con márgenes de resección afectos se recomienda radio-quimioterapia concurrente.

La planificación de tratamiento debe realizarse basándose en las imágenes de TAC obtenidas con el paciente en la posición de tratamiento. El PET/TAC es preferible al TAC solo para la delineación del GTV (volumen tridimensional macroscópico) en los casos con atelectasias significativas.

Deben utilizarse técnicas de radioterapia tridimensional (3D) conformada, siendo necesario evaluar los histogramas dosis-volumen (DVH) para los pulmones, esófago, corazón y médula espinal.

En general se utilizarán fotones con energías entre 6 y 18 MV (mega-electrovoltio).

La irradiación de campos afectos con altas dosis sin irradiación electiva de ganglios, produce menor toxicidad, superior supervivencia y bajo riesgo de recidiva ganglionar aislada.

Dosis recomendadas de radioterapia

Tipo de Tratamiento    Dosis Total    Dosis por fracción
Preoperatorio    45-50 Gy    1,8-2 Gy
Postoperatorio
 -Márgenes negativos
 -Extensión ganglionar extracapsular
  o márgenes microscópicos positivos
 -Tumor residual macroscópico   
50 Gy
54-60 Gy

Hasta 70 Gy   
1,8-2 Gy
1,8-2 Gy

1,8-2 Gy
Definitivo
 -Sin quimioterapia concurrente

 -Con quimioterapia concurrente
  (Habitualmente Carboplatino+Taxol)
   
Hasta 77,4 Gy

Hasta 74 Gy   
2-2,15 Gy

2    Gy


TRATAMIENTO PALIATIVO

A.    RADIOTERAPIA PALIATIVA
 (Este punto apenas lo dio en clase, pero está en el ppt que nos proporcionó, así que lo hemos puesto tal cual está en la presentación)

    RT paliativa en tumores NO RESECABLES:
Se considerará en todos los pacientes en los que el volumen a abarcar sea razonable para la RT.

-    Pacientes SINTOMÁTICOS:
El tto debe considerarse urgente en las siguientes situaciones:
•    Compresión de médula espinal
•    Plexopatía braquial
•    Radiculopatía
•    Obstrucción de bronquios principales
•    Atelectasia aguda
•    Síndrome de compresión de vena cava superior
•    Hemoptisis severa
•    Disfagia severa
•    Dolor intenso

-    La RT es útil en el tto sintomático de los pacientes con ENFERMEDAD LOCALMENTE AVANZADA que cause:
•    Dolor torácico
•    Tos
•    Hemoptisis
•    Disnea

-    Pacientes ASINTOMÁTICOS:
Algunos pacientes con cáncer de pulmón avanzado están asintomáticos o con síntomas leves. Sin embargo, la RT paliativa puede considerarse en algunos casos si:
•    Lesión ocluye una proporción significativa de la luz de un bronquio importante.

•    Objetivación mediante TAC la compresión de vena cava superior, sin que tenga todavía sintomatología de obstrucción de vana cava superior.

•    Lesiones próximas a la médula espinal con riesgo potencial de compresión medular.

-    La RT torácica paliativa NO está INDICADA en:
•    Derrame pleural
•    Derrame pericárdico
•    Linfangitis carcinomatosa
•    Metástasis pleurales extensas




    RT paliativa en la enfermedad METASTÁSICA (cualquier T, cualquier N, M1):

-    Pacientes SINTOMÁTICOS:
La RT paliativa debe considerarse en todos los pacientes sintomáticos. El tto debe considerarse urgente en los siguientes casos:
•    Metástasis cerebrales múltiples
•    Compresión de médula espinal/cola de caballo
•    Radiculopatía
•    Metástasis en región orbital
•    Metástasis en base de cráneo con afectación de nervios craneales.
•    Dolor intenso
•    Lesiones cutáneas exofíticas

-    Pacientes ASINTOMÁTICOS:
La RT paliativa puede considerarse en casos de:
•    Masas paraespinales
•    Lesiones líticas grandes
•    Metástasis cerebrales múltiples asintomáticas

Duración de la RT paliativa:
En la mayoría de los casos, los tto se realizan en períodos de tiempo cortos, de 1 a 5 sesiones de RT administradas durante una semana.
o    1 sesión de 800 cGy
o    2000 cGy en 5 sesiones (400 cGy/sesión)
o    3000 cGy en 10 sesiones (300 cGy/sesión)


B.    TRATAMIENTO ENDOBRONQUIAL:
Se pueden utilizar diversas modalidades de tto con intención paliativa para aquellos casos de cáncer que producen obstrucción bronquial.


     Braquiterapia endobronquial:
Se realiza  utilizando un microelectrón de alta tasa de dosis (Iridio192). El objetivo del tto es la paliación de síntomas como la disnea, hemoptisis o la tos, en pacientes con tumores que producen obstrucción bronquial.

El trto se realiza colocando un catéter plástico en la luz del bronquio obstruido a través del canal de biopsia de un fibrobroncoscopio. La duración del tto, incluyendo la broncoscopia y la inserción del catéter, así como el tto propiamente dicho, dura aproximadamente 1 hora.
La braquiterapia es eficaz para el tto tanto del componente endobronquial como peribronquial del tumor.
   
    Laser:
Se utiliza en pacientes con insuficiencia respiratoria, debido a obstrucción de la tráquea o de la carina por el tumor, mediante la coagulación y vaporización del tumor. El procedimiento se realiza bajo anestesia general.

    Terapia fotodinámica:
Se utiliza para el tto de tumores malignos y consiste en el uso de drogas fotosensibilizantes que se acumulan selectivamente en los tumores, como el Photofrin,  en combinación con luz.

Se realiza bajo anestesia local, 24-48 horas después de la inyección intravenosa de Photofrin, dirigiendo un haz de laser hacia el tumor, lo cual produce una reacción fotoquímica que destruye el tumor.

    Stents:
Son tubos de silicona con o sin una especie de muelle metálico, auto expansible. Se utilizan en casos de compresión extrínseca por el tumor de la vía aérea, en pacientes que fallan a la RT.
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