POLICITEMIA VERA
Hematopoyesis

Comienza en el hígado del feto, y a la semana 30 ya se genera en la médula ósea. En el recién nacido se produce a nivel central, en esternón, pelvis (70% de la hematopoyesis), costillas y parte proximal de huesos largos.
Es necesario saber esto, ya que los hematólogos realizan mielogramas, en donde la muestra se obtiene a partir de una punción de esternón o cresta iliaca.
También se realizan biopsias óseas, para saber si hay infiltrados de otras células, como en los linfomas. La biopsia se realiza en la cresta iliaca, en la espina iliaca anterosuperior.

La hematopoyesis se realiza a partir de una stem cell, que es casi imposible de diferenciar de un linfocito en microscopía óptica, por lo que se realizan pruebas con anticuerpos monoclonales (CD34). Esta célula es la que se “cosecha” para realizar los trasplantes de médula ósea, que pueden provenir del mismo paciente o de alguien compatible.
Esta célula puede dividirse (o autoperpetuarse) y madurar. Posteriormente deriva en otras líneas.

Biopsia ósea: con aumento de 40X


La stem cell, a medida que se diferencia, también prolifera, por lo que son necesarias señales bioquímicas, como las citoquinas.
Siendo la más importante la eritropoyetina: para glóbulos rojos.
Factores estimuladores de colonias: para glóbulos blancos.
Trombopoyetina: para plaquetas.

En la parte comercial se ha sintetizado la eritropoyetina (para insuficiencia renal) y los factores estimuladores de colonias para quimioterapia que deriva en leucopenia absoluta.

Síndromes proliferativos:
Corresponde a una proliferación crónica de una o más de las series hematopoyéticas. Son proliferaciones neoplásicas.

Dentro, encontramos:
- Policitemia Vera (proliferan los glóbulos rojos)
- Leucemia mieloide crónica (proliferan los glóbulos blancos)
- Trombocitosis esencial (proliferan las plaquetas)
- Mielofibrosis primaria (fibrosis a nivel medular con eritropoyesis en el bazo)

Policitemia Vera:
Se presenta en individuos sobre los 60 años.
Incidencia: 2 a 3 por 100.000 habitantes por año.
Se produce más en la raza caucásica que en la raza negra.
Es un poco más frecuente en varones que en mujeres.

Definición: Corresponde a un incremento de la masa eritrocitaria, junto que una elevación moderada de leucocitos y plaquetas.
Se produce una mutación en el gen JAK2 V617F que está presente en el 90 a 95% de las policitemias.
Esta mutación es importante, ya que nos permite diferenciarla de la poliglobulia secundaria (o relativa), donde no se encuentra la mutación. La poliglobulia secundaria es mucha más frecuente que la policitemia vera.

Etiopatogenia
- Tiene en común el origen en la célula stem.
- Son alteraciones neoplásicas que afectan a las células mieloides.
- Todas presentan aumentos de las tres series en la periferia, con predominio de glóbulos rojos.
- Tiene curso crónico.
- Pueden producir hematopoyesis extra medular, ya sea en bazo o hígado.
- Suele cursar con hiperuricemia, aumento de LDH, vitamina B12 y esplenomegalia.

Prueba diagnóstica: Se busca la mutación del gen JAK2, que entrega la confirmación diagnóstica del cuadro.
Este gen mutado produce una tirosina quinasa anómala que es capaz de unirse al receptor de eritropoyetina estando ésta última ausente. Con esto produce la proliferación de los precursores de los glóbulos rojos. Si se mide la eritropoyetina, en este caso se encontrará baja.
Esta tirosina quinasa anómala, también es capaz de unirse al receptor de trombopoyetina, ayudando en algún porcentaje en la generación de trombocitosis esenciales.

Criterios diagnóstico de la policitemia
- Hemoglobina mayor de 18 g en varones y 16 g en mujeres.
- Presencia de la mutación JAK 2
- Criterios mayores
- Criterios menores
- Biopsia de medula ósea con hiperplasia trilinear, hipercelular
- Niveles séricos de eritropoyetina bajos
- Diagnostico es con 2 criterios mayores o 2 criterios menores

Criterios OMS
A1 Incremento de la masa de glóbulos rojos o hemoglobina (Hb) > 18.5 (hombres), > 16.5 mujeres .   
A2 eritrocitosis secundaria no
A3 Esplenomegalia
A4 Cariotipo anormal (que no sea el cromosoma Ph  o gen de fusión BCR/ABL en células de médula ósea)
A5 Formación de colonias eritroides endógenas (EEC)

B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/L
B2 Recuento de glóbulos blancos > 12 x 109/L
B3 Biopsia de médula ósea (BMB) mostrando panmielosis con proliferación eritroide y megacariocítico
B4 Baja eritropoyetina sérica

Diagnóstico:
- A1 + A2 y cualquier otro de la categoría A establece Policitemia Vera
- A1 + A2 + dos de la categoría B establece PV

Criterios Diagnóstico para Policitemia Vera (PV)
A1 Incremento de la masa de glóbulos rojos, hombres > 36 ml/kg, mujeres > 32 ml/kg
A2 Saturación arterial de oxígeno normal > 92%
A3 Esplenomegalia

B1 Recuento de plaquetas > 400 x 109/L
B2 Recuento de glóbulos blancos > 12 x 109/L
B3 Fosfata alcalina leucocitaria > 100
B4 Vitamina B12 sérica > 900 pg/ml o capacidad sérica de unión a la vitamina > 220 pg/ml

Diagnóstico
A1 + A2 + A3 establece Policitemia Vera
A1 + A2 + dos de la categoría B establece Policitemia Vera

Manifestaciones clínicas
- Fascie rubicunda, es una de las fascies más rojas que se ven.
- Aspecto pletórico
- Inyección conjuntival. Tienen las conjuntivas de color casi granate.
- Hipertensión arterial
- Síndrome de hiperviscosidad : cefalea (la describen como que les estuvieran aplastando la cabeza), visión
borrosa, somnolencia, vértigo, acufenos.
- Prurito en especial al ducharse con agua caliente por la noche. Se logran ver signos de grataje. El prurito está relacionado con el aumento de los basófilos y liberación de histamina. Es un signo muy importante, que lleva a consultar
- Síntomas digestivos
- Eritromegalia: quemazón y enrojecimiento de las extremidades inferiores.

Cuadro Clínico
    Complicaciones trombóticas son la principal causa de morbilidad/mortalidad:
o    La mayor parte (60%) son trombosis arteriales (cerebrales, coronarias o extremidades inferiores).
o    30% trombosis venosa.
    Más frecuentes a venas supra hepática
    Síndrome de Budd- Chiari                             ppt
    Hemorragias también frecuentes

Manifestaciones Clínicas
    Síntomas constitucionales: cansancio, pérdida de peso.
    Diátesis hemorrágica o trombótica
    70% tiene esplenomegalia →A veces es una esplenomegalia de bastante consideración (incluso se puede palpar fácilmente en decúbito ventral). La esplenomegalia se produce por eritropoyesis extramedular.
    50% hepatomegalia
    Ellos relatan tener una saciedad precoz, mayor frecuencia de úlceras. (No sé dónde va esto).

Hemograma Típico
    HB > 20 g   (ppt HB 20 g).
    Hematíes sobre 6 millones     (ppt: Hematíes 6x10 /12)
    Hematocrito mayor de 60%.  
    Leucocitos levemente elevados 12.000.
    Plaquetas elevadas entre 400 y 600.000.
    Reticulocitos normales
    Ferritina muy baja: Por tanta proliferación suelen estar agotados los depósitos de hierro.
    Aumento de la vitamina B12 (porque los  granulocitos tiene más transcobalamina que fija la B12).

Médula Ósea
    Hipercelular, en especial en precursores eritroides
    Casi no hay grasa
    Hay poco hierro en los depósitos (habría que medirlo en la médula con hemosiderina).

"Este es un aspirado [un poco mal hecho] es un mielograma(?). Es tanta célula que lo tiñeron [igual que el hemograma con May Grunwald] y uno no podría ver jamás porque hay un montón de células… Se informa en la periferia[igual que el hemograma] donde están las células más separadas para ver las características y las cualidades, pero es tanta la cantidad que miren como quedó la tinción"  Inentendible

Laboratorio
    Ácido úrico aumentado por la gran producción y destrucción de células (ppt: aumentado por el turnover celular)
    Eritropoyetina sérica disminuida o normal-baja (a diferencia de la poliglobulia secundaria, donde está aumentada)
    LDH aumentada
    Vitamina B12 aumentada
Alteraciones citogenéticas:
Si bien hablamos que la ____ crónica, un 100% tiene cromosomas Filadelfia, aquí también pueden haber alteraciones citogenéticas y mientras más avanza la enfermedad, aumentan alteraciones:
    Al principio 20% puede tener anomalías, siendo más frecuentes las alteraciones del cromosoma 9 y la deleción de 20q 
    Esto es importante! → Los cultivos in vitro de la médula ósea demuestran un crecimiento autónomo, sin necesidad de eritropoyetina de las colonias eritroides, porque están estimulados por esta otra proteína que produce la mutación de JAK2.

Hallazgo Molecular
    90-95% JAK2 (mutación que produce la proliferación de las colonias eritrocitarias).         A  pesar de su importancia en el diagnóstico, no es exclusiva de la Policitemia Vera, también se presenta en la trombocitosis esencial en un 50%.

Pronóstico y evolución:
    Media de supervivencia supera 15 años.  Recordar que esta enfermedad es una neoplasia, no es cualquier cosa, están proliferando sus GR sin tener una regulación, por lo tanto es una neoplasia (como toda patología crónica) de bastante sobrevida. transcriptora: Sí, eso es lo que dijo, creo que quiso decir que era una neoplasia que tenía mucha sobrevida como la tienen las patologías crónicas.
Recordar que la  morbimortalidad eran los procesos trombóticos (sobretodo arteriales).
    Un 30% evoluciona a mielofibrosis → Por lo tanto, se produce lo contrario, es decir, una pancitopenia, entonces el bazo pasa a ser el único órgano eritropoyético.
     Un 10% evoluciona a leucemia aguda → Las leucemias agudas cuando son secundarias tienen peor pronóstico → Habitualmente son personas de edad y también suelen ser resistentes a las quimioterapias habituales [y eso que estamos usando cada vez más intensivas, con intensión de tipo curativas].

Tratamiento
    Urgente: Disminuir la masa eritrocitaria.
o    Si llega el paciente con Hto alto (88%) con cefalea importante, confusión, alterado de conciencia,     hay que llevarlo rápidamente a un hematocrito adecuado mediante flebotomías (antes se llamaban sangrías) de 450 cc c/3-4 días, hasta que llegue a Hto de 45% y ahí se pasa al medicamentoso.
o    Importante! Un cardiópata, paciente con una patología isquémica o de edad avanzada, no se puede hacer tan rápidamente, porque se puede llevar a una isquemia al paciente, entonces debe hacerse muy lento → Se debe sacar 200-250 1vez/semana.
    Drogas:
o    Hidroxiurea :
    Es un antimetabolito que actúa en la división celular en el ADN e impide la proliferación celular.
    Viene en capsulas de 500: Habitualmente se parte con 1 g (o 1,5 g si el Hto es muy alto). 
Lo bueno es que son cápsulas bastante grandes que no se tienen que tomar juntos (c/8 horas)
    También es bueno que a veces se le puede pasar la mano y bajar demasiado el Hto, pero se puede suspender y a los 3 días rápidamente se recuperan.
    Habitualmente es un tratamiento de por vida.
    Se hace un control a las 48 y ahí se va ajustando si queda con 1 o 2 cápsulas.
o    Alopurinol para disminuir la uricemia (porque sino hacen daño renal y gota).
o    Antihistamínicos para prurito.  Clorfenamina es la única que hay en el policlínico, es la mejor, pero produce mucha sedación.  Cuando va bajando, no siempre el prurito se relaciona con esta disminución, hay veces que pacientes con Hto o HB normales siguen con prurito (ya es crónico).
o    Aspirina a dosis bajas: 100 mg en la mañana. Es para impedir la trombosis.
    OJO! No darla cuando dice que sangra por todos lados (epistaxis, gingivorragia, hematomas).
    Si darla si el paciente anda con dolor de cabeza, somnolencia, tinitus.   Creo haber entendido bien.
    * Si ya hizo trombosis lo dejamos con anticoagulantes de por vida.
o    Fósforo radioactivo (se inyectaba a la vena y destruía los precursores, pero ahora con la hidroxiurea en cápsulas, ya no se usa).
Por lo tanto, lo urgente es disminuir el hematocrito (flebotomías, cuya frecuencia depende de la edad y alteraciones isquémicas del paciente) y luego usar la vía oral.

POLICITEMIA SECUNDARIA

Elevación de eritropoyetina, por causas:
    Fisiológica por la hipoxemia:
o    Altitud
o    EPOC
o    Grandes fumadores
o    Gran obeso.
    Patológica:
o    Tumores productores de eritropoyetina:
    Hipernefroma
    Hepatoma
    Fibroma uterino.
* Relata que le llegó un paciente de 42 años, con Hto de 58%, HB 17, no tenía bazo, y dice que siempre hay que pedirle una ecografía por posibilidad de tumor. Consejo como futuros médicos: Todo lo que sea operador dependiente (escáner, ecografía, radiografía) se debe pedir a una persona de plena confianza.

POLICITEMIA RELATIVA

Hb e Hto están elevados como consecuencia de disminución de volumen plasmático (Recordar Hto es relación GR/V):
    Deshidratación
    Grandes quemados.
    Personas estresadas en forma crónica (Historia: Profe hizo hemogramas a fin de  4to y estaban todos altos).
    Fumadoras con sobrepeso.

DIFERENCIAS ENTRE SECUNDARIA Y RELATIVA.

Esta parte es muy rara porque primero habla de la secundaria pero al parecer la compara con la Vera (porque da características de esta), y después habla de la relativa que son casi las mismas caract de la secundaria. =S.

Secundaria:
    Leucocitos y plaquetas normales (En la otra aumentan siempre los 3, pero predominan GR)
    LDH, Vitamina B12  y la uricemia es normal, en la secundaria y relativa.
    Eritropoyetina aumentada (en la otra está disminuida)
    No hay esplenomegalia (salvo que haya otra causa como cirrosis…)
    No está presente el JAK2.

Relativas:
    Leucocitos y plaquetas normales.
    No hay alteraciones bioquímicas.
    No hay esplenomegalia.
PREGUNTAS

¿Por qué está aumentada la vitB12?
Porque estas células tienen avidez por la vitB12. 

En la policitemia Vera los reticulocitos no estaban aumentados, si hay mayor producción, ¿Se mantiene igual?
Sí. Los reticulocitos se aumentan cuando hay desetrucción (anemia hemolítica o sangramiento profuso), pero estas células aumentan sin destruirse más. Se pierde ese equilibrio, ese mensaje que le mandas a la médula "estoy sangrando, haciendo una anemia hemolítica, necesito que me salgan más células ", por lo neoplásico.

¿Cuál es la diferencia con la leucemia mieloide?
La leucemia es una infiltración medular de una célula patológica propia de la eritropoyesis(?) (puede ser linfoblástica o mieloide), pero va infiltrando y por tanto puedes tener 90% de puras células atípicas y van desplazando las plaquetas y los precursores eritroides, entonces la anemia se produce por desplazamiento. Esto es lo contrario, es un aumento de las células que producen glóbulos rojos (→ Hto muy elevado)
* Todas las leucemias y todo lo que infiltre la médula produce anemia.

Importante que quiero que sepan:
Hay una primeria y secundaria: La principal diferencia entre ellas es la eritropoyetina y la mutación de JAK2 que produce tirosina kinasa que hace que proliferen las células.
Una tiene eritropoyetina muy elevada (tanto sea como respuesta a altura, hipoxemia crónica o tumor) y otra la tiene baja o normal-baja porque no es ella quien estimula a los precursores eritropoyéticos.

En las complicaciones, cuando hay fibrosis ¿Se produce anemia?
Sí, se produce una pancitopenia y el bazo es enorme porque es único que producirá hematopoyesis.

¿Se producen muchas hemorragias? Porque el paciente tiene el Hto alto…
Primero que todo en estas patologías las plaquetas elevadas produce la hemorragia (?) y los GR elevados producen hiperconcentración y por tanto las trombosis.
Como cuando hablamos de la ____ esencial, el paciente puede tener muchas plaquetas, pero tienen hemorragias porque, a pesar que son tan grandes son disfuncionales; en cambio puedes tener un millón de plaqueta y tener una trombosis.
¿Cómo lo sabes? Por 2 cosas:
1.    Clínica (gingivorragia…)
2.    Examen para ver la parte cualitativa de las plaquetas: Tiempo de sangría. Así se decide si dar aspirina.
a.    Los que harán trombosis está normal. → Esto es por los glóbulos rojos → Dar aspirina.
b.    Los que van a hacer hemorragia está prolongado sobre 15 minutos → Esto es por las plaquetas.
* Si te equivocas viene el paciente a consultar por sangrado, entonces hay que suspenderla.

¿Hay mayor tendencia a cianosis?
Sí, esa pletórica tiene mayor cianosis a nivel distal también.

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