Linfoma de Hodgkin

Características:
•    Entidad nosológica única. Más que un grupo, es una enfermedad.
•    Curva de edad bimodal: un peak de incidencia en la adolescencia y adulto joven, y otro grupo cerca de los 60 años.
•    Disemina por grupos adyacentes es una diferencia con el LNH que recuerda la movilidad funcional de la serie linfática. En cambio El LH se parece más a lesiones neoplásicas sólidas: primero regionalmente, luego zonalmente y así sucesivamente, entonces el compromiso ganglionar ocurre en ganglios adyacentes
•    Compromete grupos ganglionares centrales o axiales: se hacen frecuentes las enfermedades mediastínica, lumboaórtico y línea media (inguinales, axilares y cervicales).
•    Raro el compromiso de ganglios mesentéricos, del territorio esplácnico o del anillo de Waldayer.
•    Raro el compromiso extraganglionar: como por ejemplo estómago, piel, etc. (a diferencia del LNH)
•    Progresión de tipos histológicos (variantes de la enfermedad, cuyas características más representativas surgen del análisis de la histología)

Etapificación clínica (Ann Arbor) :

•    Etapa I: compromiso aislado de un grupo ganglionar o un solo sitio extranodal.
•    Etapa II: compromiso de dos o más  grupos ganglionaes a un lado del diafragma.
•    Etapa III: Compromiso dos o más grupos ganglionares a ambos lados del diafragma.
•    Etapa IV (diseminado) múltiples focos de compromiso de uno o más regiones ganglionares, además de sitios extranodales.
   
I, II, III ó IV A: Sin síntomas (aparte del compromiso demostrado por imágenes o biopsia)
I, II, III ó IV B: Con síntomas sistémicos: anemia, baja de peso, fiebre (lo más característico y frecuente, muchas veces es lo primero que se presenta).

Mediante biopsia de médula ósea, lo primero que se quiere descartar es la etapa IV. Además se puede excluir descartando el compromiso del hígado y/o el vaso.

Criterios diagnósticos (histológicos):

•    Hallazgo de células característica: Reed-Sternberg (pilar del diagnóstico histológico)
•    Patrón inmunoreactivo: se considera la intensidad de esta reacción y el patrón de los componentes

Variantes  histológicas dependen de:
•    Tipo y número de células neoplásicas.
•    Intensidad y patrón de reactividad estromal.
Imagen clásica de LH (diapo 11 y 12): una o varias células grandes que representan a las células neoplásicas. En un contexto de cuadro inmunológico agregado podemos ver linfocitos, células de tipo … que son un poco más grandes, eosinófilos, neutrófilos, células reticulares atípicas (células de Hodgkin)  y células plasmáticas.

En algunos casos, especialmente en la variante denominada depleción linfocitaria, puede ser muy difícil hacer el diagnóstico porque no encontramos las células neoplásicas características, pudiendo pasar como un LNH

Célula de Reed-Sternberg:

•    Célula gigante.
•    Núcleo multilobulado (generalmente bilobulado), con halo alrededor del nucléolo, lo que hace que el citoplasma se vea más claro, y membrana nuclear engrosada
•    Nucleolo grande, acidófilo, redondo, tipo inclusión viral (en ojos de lechuza).
•    Citoplasma acidófilo, abundante.

Variantes:

•    Polilobuladas (>2 lóbulos).
•    Mononuclear (Células de Hodgkin).
•    Formas degeneradas o células momificadas
•    Células lacunares: con citoplasma menos acidófilo y retraído en un espacio que las separa del resto del patrón inmunoreactivo, denominado espacio lacunar, que se genera durante el procesamiento de la muestra.

Histología fondo:

•    Células linfoides: pequeñas, generalmente se marcan antigénicamente como T, redondas, de núcleo regular, ocasionalmente se pueden ver inmunoblastos.
•    Histiocitos: a veces  con características epiteliodes o a veces pueden haber granulomas.
•    Eosinófilos
•    Fibroblastos.
•    Neutrófilos: se dice que estas células estarían más relacionadas con la presencia de síntomas como la fiebre.
•    Células plasmáticas.

Clasificación histológica   : con distintos pronósticos

1)    Predominancia linfocitaria: MEJOR PRONÓSTICO (y en orden decreciente).

    El ganglio tiene pérdida de su arquitectura normal con patrón difuso o nodular
    Prominencia de linfocitos maduros y/o células histiocíticas.
    Escasez de células neoplásicas (células de Reed-Sternberg)
    Ausencia de células plasmáticas, eosinófilos, neutrófilos, fibrosis o necrosis.

2)    Esclerosis nodular :

    Se diagnostica por: esclerosis, células lacunares (es lo más característico) y Reed-Sternberg.
    Esclerosis: bandas de colágeno refringentes a la luz polarizada, interconectadas, que encierran parcialmente a nódulos con componente neoplásico (en forma de “C”).
    Células lacunares son grandes, aberrantes, en laguna clara post fijación, citoplasma no tan acidófilo, núcleo mono o poli lobulado, sin nucléolo característico
    Pareciera que se origina como esclerosis nodular y no va progresando a la depleción, sino que se continúa fibrosando.
    Epidemiología diferente: más común en mujeres.
    Con mayor frecuencia presenta compromiso mediastínico (aunque todos los LH pueden tenerlo)
    Pronóstico relativamente favorable

3)    Celularidad mixta: (más compun y más característico  similar a la descripción inicial)

    Pronóstico intermedio entre predominancia linfocitaria y depleción linfocitaria
    Numerosas células de Reed-Sternberg
    Numerosas células reticulares atípicas.
    Prominente reacción celular estromal (escasos linfocitos).
    Mezcla celular heterogénea:  células plasmáticas, eosnófilos, histiocitos, fibroblastos en proporciones variables pero abundantes

4)    Depleción linfocitaria:  PEOR PRONÓSTICO

    Fase  tardía de la enfermedad donde hay predominio células neoplásicas (RS) por sobre el patrón inmunoreactivo
    Abundantes células de R-S
    Disminución de linfocitos.
    Células de R-S  pueden ser pleomórficas y, por lo tanto, difícil de identificar como tales.
    En algunos casos puede haber fibrosis difusa avanzada.

**Al comparar las 4 imágenes histológicas parecieran que son enfermedades diferentes, dificultando el diagnóstico, donde nos es útil la inmunohistoquímica que busca antígenos específicos en la célula RS (CD 30)

En el tratamiento, hay un éxito terapéutico más frecuente, versus por ejemplo, los carcinomas. En los linfomas podemos hablar de curación, pero el paciente que se ha curado de un linfoma tiene más riesgo de desarrollar otra neoplasia, siendo otro linfoma el que  tiene más probabilidades de surgir.


Linfoma no Hodgkin

Caracteristicas
•    Múltiples enfermedades diferentes unas de otras
•    Diseminación refleja la circulación linfocítica: algunos LNH pueden comenzar ya diseminados o pueden comprometer grupos bastante alejados (no necesariamente vecinos)
•    Compromiso más frecuente de grupos ganglionares periféricos.
•    Frecuente compromiso de anillo de Waldayer y gangios Mesentéricos.
•    Frecuente la presentación extraganglionar.

Linfoadenopatía Angioinmunoblástica :

•    Hiperplasia linfoide atípica.
•    Algunos la llaman enfermedad inmudodisplasica.
•    Pacientes de edad avanzada.
•    Cuadro: linfadenopatías diseminadas, hepato y esplenomegalia, anemia, hipergammaglobulinemia.
•    Presencia de inmunoblastos: grandes, con núcleo vacuolado o vesiculoso, con un nucléolo central
•    Pronóstico variable: algunos pacientes mejoran con corticoides y otros progresan a un linfoma inmunoblástico

Clasificaciones

1.    Clasificación de Kiel

•    Cambio más importante en la historia de las clasificaciones de los linfomas.
•    Estableció mediante un análisis citogenético, y estudiando las líneas de diferenciación de los linfocitos, categorizándolas en células T y B y con análisis citomorfológico para reconocer las diferentes formas de las células linfoides, se llegó a una clasificación basada en la citogenética.
•    Estableció además el concepto de “GRADO” junto con el tipo celular involucrado (aplicable para la clínica)

Bajo grado: (el tipo de célula más el sufijo “ico”)

    Linfocítico
    Linfoplasmocitico.
    Centrocítico
    Centroblástico centrocítico

Alto grado: (con sufijo “blástico”)

    Centroblástico
    Linfoblástico (Burkitt)
    Inmunoblástico


2.    Clasificación de Lukes y Collins

•    Tipo celular indefinido.
•    Tipo células T (linfocítico pequeño, micosis fungoides/sezary, linfocítico convoluto, sarcoma inmunoblástico T)

Esta clasificación mantuvo ciertas formas de la clasificación de Kiel, pero no alcanzó tanta fama como ésta y los términos no fueron ampliamente usados

3.    Formulación de trabajo  (OMS):

•    Bajo grado:
-Linfocítico
-Folicular clivado
-Folicular mixto.

•    Grado intermedio:
-Folicular células grandes
-Difuso

•    Alto grado:
-Inmunoblástico Linfoblástico.

**pero en esta clasificación quedaban entidades  nosológicas que no se incluían en las clasificaciones anteriores, por lo que se decidió dos cosas:

1)    Unir conceptos tanto de Europa como de América, dando origen a una clasificación llamada REAL/WHO: última clasificación.
2)    Criterio inclusivo: agregar todos los linfomas en la clasificación.

Les debe quedar claro que el grado es un indicador pronóstico. 

Linfoma NH de bajo grado (buen pronóstico)

    Patrón de arquitectura es no destructivo.(no hay necrosis ni invasión si no una infiltracion que ocupa los tejidos)
    Ausencia de atipía celular.
    Respeta sitios privilegiados (santuarios como gonadas y cerebro).
    Desde el punto de vista genético: posee Aberración cromosómica menor.
    Influencias reguladoras, al igual que los linfocitos no neoplásicos.
    Sin crecimiento en cultivo.
    No transplantable.

Linfoma NH de alto grado (mal pronóstico): lo inverso del LNH de bajo grado

    Patrón de crecimiento destructivo.
    Presencia de atipía con  anaplasia celular.
    Invasión de sitios privilegiados.
    Aberración cromosómica mayor.
    Sin influencias reguladoras.(crecimiento autónomo)
    Con crecimiento en cultivo
    Transplantable.
Hay un grado intermedio que se representa por los linfomas que tienen un crecimiento nodular, representan folículos neoplásicas

Histología de alto grado:

•    Predominio de células grandes.
•    Patrón de crecimiento difuso.
•    Población celular mixta (también puede ser de 1 solo tipo pero es menos frecuente).
•    Frecuente mitosis.
•    Frecuente necrosis celular.
•    Abundante nucleofagocitosis (con los histiciotos llamados en cielo estrellado.
•    Predomino de estas células: Centroblastos, inmunoblastos o linfoblastos.

Todos los linfomas presentes en niños son de ALTO GRADO.

La diferencia de los linfomas de células  T y B se establece con la tipificación inmunológica pero hay algunas cosas que se pueden apreciar con m.o óptica corriente

Linfoma células T:

    Mucho menos frecuente.
    Marcadores inmunológicos T.
    Presencia de CD 45 rö, CD3
    Variedades: desde la línea de linfocitos maduros a inmunoblásticos.
    Compromiso cutáneo. Por ejemplo la micosis fungoide
    Proliferación vascular
    A veces pueden infiltración vasos (denominados linfomas angiocéntricos)
    Habitualmente se ven variabilidad de células al observarlos (no son similares a las células normales)

Linfomas células B:

    Más frecuentes.(5 a 6 veces más frecuente que los de células T)
    Presencia de inmunoglobulinas de superficie. Que se localizan con marcadores específicos: CD20.
    Menos frecuente las variedades de linfomas, entre los cuales están los de alto y bajo grado.
    Frecuente diferenciación plasmocelular.
    Cuando son productores de inmunoglobulinas (no todos lo son) estas son Ig monoclonales.

LNH Tipos

Linfoma linfocitico:

Linfoma de bajo grado, puede ser T o B. Con expresión de neoplasia primaria de los ganglios, pero también puede tener una expresión como leucemia linfática crónica, no es distinta a esta, son 2 formas de expresión de la misma enfermedad. Es el que reproduce Más reproduce la circulación linfática porque se presenta diseminado desde un principio, no obstante el desarrollo de la enfermedad es muy lento. Antes no se trataban, por ser muy lentos, hoy se usan drogas específicas como anti CD20.

Linfoma folicular:

Se expresa a través de la formación de folículos linfáticos neoplásicos (no tienen un manto definido y tiene las características morfológicas de malignidad). De bajo grado, con patrón nodular. En EEUU la mitad de los LNH son de este tipo. Es formado por las células de los folículos osea los centrocitos y centroblastos. Si tienen patrón difuso, su grado es intermedio. Pueden llegar a tener sólo células centroblásticas, llegando a ser de alto grado. Este es un tipo de  LNH, que puede pasar de bajo grado a intermedio (es decir de nodular a difuso) y luego hacia alto grado (pasar a centroblástico puro).

Linfoma de MALT:

En los tejidos linfoides asociados a mucosas. Linfoma que tiene la particularidad que puede originarse en distintos sitios, y puede haber más de u linfoma simultáneamente, o metacrómicamente; es decir, puede tener un linfoma gástrico, luego de tiroides y simultáneamente desarrollar un linfoma rectal al mismo tiempo, por lo tanto siempre hay que buscar en todos los sitios ante la pesquisa de uno. De bajo grado. Específicamente cuando tienen localización en el estómago, se han visto curaciones sólo con tratamiento antimicrobiano hacia el H. pílori.

Linfoma del manto:

Recién descrito, es un Linfoma de células pequeñas, similar al linfoma linfocitico. Cuando las células del manto se transforman en neoplásicas, son muy malas. Este linfoma tiene la cualidad que puede generarse desde el manto, es decir en un ganglio comienza a transformar la formación neoplásica desde el manto, pero por lo general no tiene un patrón de crecimiento de manto. Marcadores: CD5, ciclina D1.

Linfoma difuso de células grandes:

Se han metido todos los linfomas de células grandes de células B. Su comportamiento y manera de tratarlos, aunque sean entidades diferentes, es la misma. Relativamente común.

Linfoma linfoblástico:

De alto grado, generalmente en los niños. Especialmente el Linfoma de Burkitt, en África se ve localizado en el maxilar inferior, asociado a la infección por VEB. Hay de células B y células T. Se ha descrito un linfoma igual al africano, pero que afecta principalmente al íleon terminal; a este se le llama linfoma linfloblastico de Burkitt de tipo americano.
Característica: De tan alto grado, que es el tumor maligno que crece más rápido. La masa tumoral duplica su tamaño en 4 días, visto en un niño africano; por lo que se denomina una urgencia oncológica, requiere tto de inmediato.

Linfoma T periférico:

Afecta fundamentalmente a ganglios. El más común de los linfomas tipo T (comparte las características de este tipo). Lo forma mas característico es la presencia del granuloma letal de la línea media (lesión destructiva del septum nasal que no es provocada por el abuso de la cocaína), que puede tener como sustrato histológico una vasculitis, o un linfoma t periférico angiocéntricos (como en este caso). Oblitera los vasos, produciendo la necrosis isquémica del septum nasal y la lesión destructiva, se ve como un cráter en la línea media de la cara, si se trata rápidamente no llega a ser una enfermedad tan mutilante.

Linfoma anaplásico (KI-1)

También es un linfoma de células T. Tiene la particularidad que sus células son muy anaplásicas. Hay que hacer inmunomarcación para queratina, que es un marcador epitelial porque es difícil hacer el diagnostico. Progresa rápido, pero responde muy bien al tto tanto de forma como de tiempo. Puede comprometer la piel y los tejidos blandos, lo cual aumenta la tentación de no considerarlo como linfoma, por estas localizaciones tan inusuales.

Linfoma histiocítico:

Es el más raro de todos los linfomas NH. Este linfoma no deriva de los linfocitos, pero se mantuvo el nombre porque se refiere al tumor primario que proviene de un ganglio, pero con estirpe histiocitario.

Hoy en día para los linfomas, es imprescindible la inmunohistoquímica, la tipificación en la diferenciación, la separación entre T y B, y establecer el pronóstico debe realizarse con este estudio. Pero a la vez, la inmunohistoquímica nos ha ayudado a comprender la manera en que las células linfoides se diferencian o desdiferencian en forma natural.

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