LEUCEMIAS

Es una proliferación neoplásica clonal de células inmaduras (blastos) que infiltran la médula ósea lo cual produce un descenso de las células normales de las tres series hematopoyéticas (Pancitopenia).

Clasificación
Según evolución:
- Agudas: En promedio desde que se inician los síntomas y se consulta en la unidad de emergencias transcurren 2 semanas.
- Crónicas: Es un hallazgo a partir de exámenes de laboratorio.

Según origen:
- Primarias o De novo
- Secundarias:   Por ejemplo, a partir de una Policitemia Vera, Leucemia mieloide crónica. Son de mal pronóstico.

Según tipo de célula:
- Linfoblástica
- Mieloide

Leucemias Agudas.
Incidencia
No son tan frecuentes.  2 x 100.00 habitantes.  Representa menos del 3% de los canceres. Es la principal causa de muerte en < 35 años en EE.UU. Enfermedad de alta mortalidad.

Características
- Desplazamiento de las células normales  Pancitopenia: Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia.
- Blastos: células inmaduras, con cromatina laxa y nucléolo.
- OMS 2008: Médula ósea con > 20% de blastos  (mielograma).

Etiopatogenia:
-  Factores físicos: Radiaciones ionizantes (Ej: Chernoby)
-  Factores infecciosos: VIH,  HTLV1 ,VEB.
-  Factores químicos:  Alquilantes, benceno,
-  Factores genéticos: Anemia de Fanconi , Sd de Down
Estos factores provocan alteraciones cromosómicas, activación de protooncogenes. Las translocaciones cromosómicas son el mecanismo más importante para la activación de protooncogenes. Esta proteína que es un factor de trascripción y altera la dife-renciación, la velocidad de crecimiento y sobrevida de los progenitores. 

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Epidemiología:
50 Años (región 35 años).  No hay diferencias entre los sexos (región más en las mujeres).
30% de las leucemias de los infantes. 70- 80% de las leucemias en adultos (región 40-60%). 
Mayor prevalencia en Judíos y Europa del este.

Patogenia:
-    AML es el resultado de una mutación de una  célula progenitora o de una célula más diferenciada.
-    80% de la mutación es el resultado de una translocación (reordenamiento de una región crítica de un protooncogen).
-    Los genes de fusión, elaboran proteínas  aberrantes que determinan la transformación maligna de la célula.

Pronóstico Adverso:
-    Leucemias secundarias,  Mielodisplasia previa.
-    > de 60 años
-    leucocitosis intensa (>50.000) al diagnóstico.
-    Alteraciones citogéneticas

Pronóstico Adverso:
-    Leucemias secundarias,  Mielodisplasia previa.
-    > de 60 años
-    leucocitosis intensa (>50.000) al diagnóstico.
-    Alteraciones citogéneticas

Clasificación
-    Se clasifican por su morfología
-    Características cito químicas tinción
-    Inmunofenotipo expresión de determinadas  moléculas en la membrana o en el citoplasma
-    Citogenética

Diagnóstico
-    Hemograma: Anemia, trombocitopenia, gran cantidad de blastos.
-    Aspirado de la MO: Morfología celular (Tinciones).
-    Citoquímica: suelen ser mieloperoxidasa +.
-    Inmunofenotipo: Con AC monoclonales se diferencia el tipo de leucemia (M o L).
-    Citogenética: Nos permite diferenciar entre leucemias de buen y mal pronóstico. Es importante a la hora del tratamiento.
-    Molecular: Permite ver si existe alguna translocación o alguna proteína especial, lo que nos sirve para ver si hay alguna enfermedad residual después de finalizado el tratamiento.

Clínica
-    Rápida evolución del cuadro.
-    Los individuos ingresan usualmente a través de la unidad de emergencia de ginecología o de adultos.
-    Síntomas constitucionales: astenia, debilidad, pérdida de peso.
-    Grave anemia: Mayoría   Hg < 6 gr/dl: palidez, fatiga, debilidad,  palpitaciones y disnea.
-    Pueden haber infecciones: Ej,  gérmenes del intestino u otros.
-    Trombocitopenia: Mayoría < 20.000.  Diátesis hemorrágica, petequias, hematomas espontáneos, sangramientos de en-cías.
-    Hemograma: Leucocitocis (Linfocitocis por presencia de células blásticas).  No existen células en estadios madurativos intermedios.
-    Pueden haber formas aleucémicas:  el hemograma puede ser normal al inicio o no objetivarse blastos. 
-    Hepatoesplenomegalia.Linfoadenopatias son raras. Son más frecuentes en la linfoblásticas.
-    Cloromas:  infiltraciones violáceas de la piel (extramedular blástica)

Exámenes generales
-    LDH alta: por gran recambio celular.
-    Uricemia alta.
-    CID: PDF, fibrinógeno.
-    Pruebas hepáticas y renales: sobre todo por las lisis tumorales que pueden presentar  IRA.

Laboratorio
-    Mielograma: Blastos: > 20% a nivel MO.
-    Morfológia, Tinciones.
-    Inmunofenotipo: 
-    Citogenética: determina alteraciones  cromosómicas en relación a la cantidad,  estructura y translocaciones
-    Hemograma

Clasificación
* Existe una típica clasificación que incorpora  a  un sarcoma en la piel (Biopsia: gran cantidad de blastos) como parte de una leucemia exclusiva de la piel.
Se clasifican de M0  a M7.
La M3 es la más terrible inicialmente (complicación CID). Si apartamos esta complicación esta neoplasia tiene  un buen pronós-tico.


Imágenes
•    Blastos de tipo M1. Tienen nucléolo que se ve como cráter y tienen escasos gránulos. Los M2 tienen mayor cantidad de gránulos en el citoplasma.


•    Blastos M3: es el más terrible, pero a la vez es el que tiene mejor pronóstico (peor pronóstico inicial, mejor pronóstico final). Está lleno de gránulos, incluso formando haces.
Hace coagulación intravascular diseminada, el paciente llega sangrando tanto que el frotis del mielograma se debe reali-zar rápidamente porque al segundo ya está coagulado.


•    Blastos M4: es un mielo-mono, monocito con núcleo arriñonado y blastos de tipo mieloblasto.
•    M5: es igual que anterior pero con hipo-monocitos. 


•    Eritroleucemia: eritroblastos precursores pero bastante inmaduros, con cromatina laxa, nucléolo e incluso binucleados  algunos de ellos.


•    Megacariocítica (M7): la más frecuente en pacientes Down, parece un linfoblasto pero tienes unas “patitas” que son los “….”


•    Petequias: en la parte de abajo de la boca.
•    Equimosis espontáneos: paciente no se golpea o recibe un golpe leve. Se dan cuando bajan las plaquetas.
•    Forma especial de presentación: M5 tienden a infiltrar la encía, similar a las personas que consumen fenitoína. Esto se necrosa y se infecta.
Pacientes ingresan sépticos, anémicos, muy comprometidos y con las encías así.
Pronóstico
•    Favorable: t (15; 17) después de las promielocíticas, t (8;21) que también tiene LMA, inv 16 que da M5 con hipero-sinofilia.
•    Intermedio: cariotipo normal 46XY, t (9; 11), más 8 otras alteraciones no incluidas en los otros grupos.
Tratamiento (importante)
Manejo general
Pacientes ingresan con fiebre, por tanto el papel del médico de la unidad urgencia es el más importante.
1.    Hidratación y manejo hidroelectrolítico
2.    Uso de alopurinol para la uricemia.
3.    Manejo de cuadros febriles: cultivos aeróbicos, antibiótico de amplio espectro, aislamiento. Muy importante porque es-tos pacientes en 48 hrs pueden estar sépticos, por tanto esta conducta puede salvarles la vida.
4.    Apoyo transfusional: plaquetas si hay sangramiento.
5.    Vía venosa: catéter central, transitorio, vía yugular o subclavia: debe ser con cuidado por riesgo de puncionar una arte-ria y causar un hematoma.
Se les coloca una vía central porque los medicamentos son muy corrosivos por tanto por vía periférica se les produce una flebitis que es el punto de partida de una infección.
Pregunta: ¿por qué una mujer podría ingresar por la unidad de emergencia gineco-obstétrica? Por metrorragia. Una mujer joven, con fiebre, anemia y metrorragia, lo primero que piensan es en un aborto. Se debe ser muy cuidadoso porque a estos pa-cientes no se les puede realizar jamás un examen invasivo porque se les produce una bacteriemia. Estos pacientes no pueden usar ni siquiera hilo dental.
No se les debe colocar sonda Foley, no hacer tacto rectal, ni vaginal, no poner sonda nasogástrica.
•    Quimioterapia de inducción: citarabina y atraciclinicos. Se les coloca 2 tipos de droga porque rápidamente se hacen re-sistente si se les coloca solo 1 y ambos deben actuar en diferentes etapas del ciclo celular.
A pesar que el paciente esté anémico, con fiebre o muy delgado el tratamiento se debe hacer con dosis completa (todo o nada); se hidrata bien, se le tiene 24 hrs con antibiótico, se coloca transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.

**Estos pacientes hacen una neutropenia absoluta, por tanto se deben tener ciertos cuidados: lavado de manos, entrar con mascarilla, delantal, guantes, esfigmomanómetro y fonendoscopio para cada uno en sala.
Se le dice al paciente que no use hilo dental y que se lave con cotonitos porque pueden hacer bacteriemia por el cepilla-do, los familiares no le pueden traer nada de la casa, los alimentos deben ser cocidos, no se les puede realizar exámenes invasivos, no se les puede acercar algún familiar resfriado.

Es un tratamiento de largo plazo, en que toda afección como translocación de sus propios gérmenes se detecta con he-mocultivo y se usa antibiótico de amplio espectro y se pueden usar factores estimulantes de colonias para acortar el pe-ríodo, los cuales son factores que hacen que proliferen más las células normales, porque se destruyen las células norma-les y las blásticas.
Después, si es un paciente mayor se le  hace “holoblástico”  con dosis bajas, pero si es un paciente joven y estamos pensando en llevarlo a trasplante se hace con 10 veces la dosis habitual.
•    Consolidación clásica
•    Citarabina en altas dosis.
•    Quimioterapia intratecal en M4: SNC es un sitio santuario.
•    Trasplante de médula ósea en citogenética de pronóstico intermedio y desfavorable: cuando llegan a la revisión y tienen alteración de cromosoma 11, cromosoma 8 y cariotipo normal son candidatos para trasplante, sobretodo si tie-nen menos de 40 años.
Quimitoterapia
•    Leucemia promielocítica: se trata con ácido transretinoico (ATRA) que es un derivado de la vitamina A.
•    Puede llegar a la remisión en el 90% y el 70% a la curación. (importante)
•    Riesgos: síndrome de ATRA
Algunos canceres específicos
•    Leucemia del adulto mayor: no se le hace quimioterapia, es peor el tratamiento que la enfermedad. Se les da apoyo transfusional y quimioterapia oral para mantener los blastos más bajos (se debe preparar a la familia).
•    Leucemia secundaria: tiene muy mal pronóstico.
•    Leucemia en recaída: tiene una quimioterapia muy invasiva con baja posibilidad de llegar a una remisión.
Quimioterapia (esta diapo se la saltó)
•    Situaciones especiales
•    M3 ATRA Acido transretinoico
•    Quimioterapia con mantención por 2 años
•    Estudio molecular de presencia de t(15:17)
•    Pronostico de curación 70%
•    Leucemias secundarias
•    Leucemias en el anciano

LEUCEMIA LINFOBLASTICA DEL ADULTO
•    Tiene su origen en células linfoides que provienen de la médula ósea, timo o ganglios linfáticos.
•    En adulto tiene 65-85% de remisión completa y un 25-35% de curación.
(Esto es en la literatura, en la práctica se ha visto que había un 10% de curación aproximadamente. De ahí se cambió a tratar a los adultos como niños con quimioterapias mucho más intensivas.)
Clínica
•    Disnea, fatigabilidad y dolor óseo lo que a veces los lleva a consultar primero a traumatólogo; sienten dolor en los bra-zos, el esternón, pelvis, etc, todo lo que produzca hematopoyesis. Dolor es intenso y severo (les duele la médula) que no cede ni siquiera con morfina.  (Diferenciar de leucemia mieloide que no tiene dolor óseo)
•    Como tiene mayor continuidad infiltrante en el cerebro pueden consultar en un 5-10% cefalea, edema de papila.
•    Compromiso pares craneanos
•    Fiebre, palidez, hematoma, sangramiento,  hepatoesplenomegalia y adenopatías.
Inmunofenotipo
•    Pueden ser de 2 tipos: B o T. (Esto se sabe con los inmunofenotipos)
•    Mientras más madura es la célula (Cd20 positivo), más resistente es a la quimioterapia.
•    Los T son de peor pronóstico que los B.

•    Linaje B CD 19,10 Y 22 positivo
•    Etapas avanzadas de maduración : Cd 20 positivo con inmunoglobulinas de citoplasma y superficie positivas
•    Linaje T CD2,5 Y 7 positivos
•    A veces Cd 14,y 8
Factores desfavorables
•    Tener un cromosoma filadelfia positivo que se ve más en los adultos.
•    t (9;22) en 30% adultos
•    Mayores de 35 años
•    Sexo masculino
•    Tener recuento de leucocitos mayor a 35.000 x mm3
•    Presencia de hepatoesplenomegalia
•    Elevación del LDH.
•    Cariotipo normal.

Tratamiento
•    Es el mismo que el anterior
•    Manejo general:
1.- Hidratación, corrección hidro-electrolítica,
2.-Uso de uricosúricos.
3.-Manejo del cuadro febril: tomar cultivos en sangre, orina, deposiciones y otras secreciones. Uso de antibióticos de amplio espectro.
4.- Vía venosa: colocar catéteres centrales, transitorios, vía yugular o sibclacia.
•    Prevención de lisis tumoral,
•    Uso de antifúngicos si procede.
•    Apoyo transfusional con GR y plaquetas.
•    La diferencia es que los blastos son:

L1    L2    L3
Pequeño, casi sin citoplasma pero con núcleo laxo    Más citoplasma, núcleo se ve como cráter, sin gránulos.    Más citoplasma y con vacuolas.

           

Quimioterapia
•    Se usa protocolo infantil en inducción.
•    Quimioterapia de consolidación.
•    Quimioterapia intratecal: sitio santuario. Se realiza una punción lumbar y se inyecta metotrexato y citarabina.
•    Mantención con drogas orales por 24-36 meses.

Resumiendo: Debutan rápidamente y con la triada: Anemia, Leucopenia, Trombocitopenia. Recordar prevención y/o tratamien-to de infecciones y sangramientos.


Leucemias crónicas: Linfática crónica y Mieloide crónica.

LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
•    Proliferación de linfocitos de pequeño tamaño tamaño, de aspecto maduro pero que no cumplen su función (no inmu-nocompetentes).
•    Edad de presentación más tardía: 65 años.
•    Incidencia de 3 a 5 por 100.000 habitantes (de todas las leucemias es más frecuente).
•    Etiología deconocida. Relacionada con antecedentes familiares, exposición a benceno, etc.
•    Se produce una alteración de la inmunidad.
•    Clínica: Habitualmente es un hallazgo (es decir, sin síntomas), y en el hemograma veremos leucocitosis con linfocitosis.

Complicaciones
Habitualmente en etapas tempranas ni siquiera presentan anemia. Sí podemos encontrar infecciones por disminución de neutró-filos y aumento de linfocitos no inmunocompetentes (consultan por herpes, micosis), fenómenos autoinmunes (anemia hemolíti-ca), transformación de enfermedad en leucemia de mayor agresividad, y segunda neoplasia (también por función alterada de linfocitos).

Laboratorio
Linfocitosis, sombra de grumprecht (visualización microscópica de un “sedimentado”), anemia, trombocitopenia.

Clasificación RAI:
•    Estadio RAI 0: Linfocitosis aislada.
•    Estadio RAI 1: Linfocitosis y aparición de pequeñas adenopatías.
•    Estadio RAI 2: Linfocitosis y esplenomegalia con bazo palpable.
•    Estadio RAI 3: Anemia.
•    Estadio RAI 4: Trombocitopenia

Clasificación de Binet
•    Riesgo bajo: Linfocitosis y <3 áreas de ganglios.
•    Riesgo medio: Linfocitosis y >3 áreas de ganglios.
•    Riesgo alto: Linfocitosis +  anemia + trombocitopenia. Equivale a RAI 3 o 4.
•    A medida que va progresando la enfermedad la médula se va “llenando”, produciendo el desplazamiento de los precur-sores de GR y plaquetas.

Pronóstico: Depende de:
•    Tiempo de duplicación linfocitaria.
•    Presencia de Infiltración medular: Si es difusa probablemente haga anemia, si es local (paracortical ) puede que ni en 7 años más haga anemia.
•    Infiltración local tiene mejor pronóstico.

Tratamiento
•    Sólo e tratan los pacientes con RAI 3 y 4, o Binet medio y alto. Esto se debe a que sólo en estos casos de cuadro más se-vero valdrá la pena asumir los riesgos de la quimioterapia versus los beneficios que esta entrega como tratamiento.
•    El tratamiento consiste en quimioterapia con drogas alquilantes orales: Fludarabina y Prednisona.
•    En los casos en que no está indicada la quimioterapia, se realiza control periódico y educación (P.e: que se cuiden de las infecciones).
•    Pronóstico: Sobrevida de 7 a 10 año. Habitualmente cuando fallecen lo hacen debido a la segunda neoplasia, o de cua-dros cardiovasculares (recordar que afecta principalmente a adultos >65 años).

 
Se observan linfocitos bien redondos, y las sombras de grumprecht, que es como si el lin-focito se hubiese desarmado (los restos celula-res que quedan como estela  puntitos azules).


LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
•    También es un hallazgo.
•    Proliferación clonal con origen en stem cell.
•    Es de etiología desconocida pero se ha encontrado alteraciones en cromosoma Ph con traslocación en cromosoma 9:22.
•    También se ha asociado a exposición a radiación y benceno.
•    Clínica:
-Fase crónica: Leucocitosis con gran desviación a izquierda hasta mielocitos y trombocitos.
-Fase acelerada: Aumento imparable de leucocitos. Hay una leucocitosis mayor, aparición de eosinofilia y basofilia, y aparición de blastos pero menos de 20% (>20% sería leucemia aguda).
-Fase blástica (el 70% progresa a leucemia mieloide aguda y el 30% a leucemia linfoide).
Hasta el 99 con el tratamiento convencional no se encontró a nadie >50 años que continuara con vida.

Traslocación 9:22 en cromosoma Philadelphia (Ph)
•    El cromosoma Ph da origen a una proteína que produce proliferación celular y disminución de apoptosis.

Clínica
•    Es un hallazgo (nada o poca sintomatología).
•    Puede debutar con dolor abdominal en hipocondrio izquierdo, dado que es la leucemia que cursa con las esplenomega-lias más grandes.

Tratamiento
•    Antiguamente tratamiento convencional consistía en Busulfan e Hidroxiurea.
•    Antes, el tratamiento curativo consistía en  Interferón alfa (gran molestia en los pacientes, dado que era similar a per-manecer siempre con gripe) o transplante de MO  Con todo esto se pretendía atacar a la célula.
•    Actualmente: Inhibidores de la proteína cinasa: Destruyen la proteína que manda el estímulo para que la célula prolife-re.
•    La segunda línea corresponde a Dasatinib y Nilotinib.
•    Actualmente el tratamiento ha transformado una patología mortal en una patología crónica con la simple administra-ción de una tableta.


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