Gammapatías Monoclonales


Las células plasmáticas están en todas las Gammapatías Monoclonales. Son muy importantes: Un Plasmocito es una diferenciación del linfocito B maduro frente a una respuesta infecciosa. Linfocito que se activo frente a un antígeno bajo la presencia de estimulación del LTCD4; se trasforma desde una célula que era casi puro núcleo y tenía muy poco citoplasma a una de mayor tamaño, de forma un tanto ovoidea, abundante citoplasma y una zona productora de Inmunoglobulinas (Ig) cuyo papel consiste básicamente en la secreción de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el antígeno presentado. Siempre tenemos un número basal de células plasmáticas porque siempre que estamos frente a un antígeno tenemos esta respuesta de producción de anticuerpos.
   
Gammapatía Monoclonal: 
Constituyen un conjunto de patologías caracterizado por la expansión clonal de las células plasmáticas en la medula ósea que secreta una inmunoglobulina o parte de ella. En la Médula Ósea (MO) se secreta una Ig única, un solo tipo que se llama Ig M o parte de ella que son las cadenas livianas del suero o en la orina.
Se incluyen las proliferaciones clónales de las células B en los últimos estados madurativos que pueden ser células plasmáticas y linfoplasmocitos. Son varias patologías: las Malignas son: Mieloma múltiple, Macroglobulinmeia de Waldenstrom y Amilodosis primaria. Y la Benigna es la Gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI): es cuando tú en una Electroforesis encuentras un Peak monoclonal pero el paciente está totalmente asintomático; como ahora cada vez se piden más exámenes es habitual que uno lo encuentre en un paciente mayor.
La cadena ligera que puede ser Kappa o Lambda pero nunca las 2 en la misma célula pues es UN CLON de plasmocito productor de un solo tipo concreto de Ig o parte de ella las cadenas livianas. 
Recuerden que todo lo de tipo Neoplásico es monoclonal en que se ha perdido la regulación y sigue invadiendo. Se demuestra por una electroforesis de proteína en que se observa una banda monoclonal.
Entonces un plasmocito que es una celula específica cuya función es producir anticuerpos con sus cadenas Kappa o Lamda por alguna razón se trasforma en esta célula neoplásica que produce un solo tipo de Ig o un solo tipo de cadena liviana.
Mieloma múltiple
El más frecuente, es también lejos el con más mal pronóstico. Es la Infiltración de la medula ósea por células plasmática . La médula es fundamental para la hematopoyesis, se encuentra en la parte proximal de los huesos largos, en la pelvis y el esternón.
Hay un componente monoclonal que puede ser excretado en suero y/o orina. Y la sintomatología se relacionada con la afectación del mieloma, con esta invasión y otras características que veremos más adelante (ppt: Hipercalcemia, insuficiencia renal, anemias, lesiones óseas líticas).
Corresponde al 1% de todas los canceres;  Es el 10% de las patologías oncológicas hematológicas; nosotros hemos hecho varios estudios locales y tenemos que un 20 a 30% de nuestros pacientes tienen Mieloma Múltiple. La edad promedio de presentación es bastante alta: 68 años . Hay un breve predominio en pacientes de sexo Masculino por sobre el femenino (3: 2). Su Incidencia es de 3-5 por 100.000 habitantes (bastante mayor que la leucemia recuerden que era 1-2) y más frecuente en las razas negras.
Patogenia: Como ya hemos visto lo que pasa en las neoplasias, los canceres: La célula plasmática sufre una serie de eventos oncogénicos translocación, mutación somática, que la conduce a su transformación a célula tumoral. Está basado en dos cosas: proliferación sin ser regulada (por lo tanto invade) y disminución de la Apoptosis (células que no tienen la muerte celular programada pasando a ser inmortales).
Esta enfermedad está muy relacionada al estroma y la célula tumoral (esta célula plasmática) a la que se adhieren. Esto es muy importante pues esta adhesión produce citoquinas: la más importante la IL6, la IL1 y el TNF (Factor de Necrosis Tumoral) que ambos se llaman activador de Ostoclastos que producen la otra parte muy importante pues ponen en marcha mecanismos de proliferación celular especialmente a través de IL6  y el sistema anti-apoptosico. Las nuevas drogas son inmunomoduladores, o sea, disminuyen estas IL6 e IL1, ya no van  tanto destinadas a destruir las células.
Los Factores de Activación Osteoclasticos (IL1 y TNF) producen la activación osteoclastica que es responsable de las lesiones líticas; son lesiones como “saca-bocados” que se producen generalmente en la parte central del cuerpo y que puede llegar a ser tanto que puede producir una fractura patológica  por esta actividad aumentada osteoclástica.
La infiltración de medula ósea desplaza a las otras células hematopoyéticas por lo tanto el principal síntoma, el 90% consulta por anemia y la mayoría (25% de los pacientes) tienen Hb menor de 9 g/dl. Cuando hay un muy alto grado de infiltración lo llamamos Mieloma de Alta Masa y yo no veo otras células que plasmocitos, (con menos frecuencia) puedo tener desplazamiento también de Glóbulos blancos  y de plaquetas (leucopenia y trombocitopenia)
Pero, a veces la infiltración está ubicada en un solo hueso: se llama Plasmocitoma  Solitario que debuta por este Masa o también por una fractura patológica del húmero o del fémur. Y también a veces puede estar extra-medular; sobre todo en la línea media, encías, orbitaria (que produce una gran propulsión de ojo hacia afuera por esta masa) y también de las fosas nasales.
Sintomatología
      - Anemia: por la infiltración medula
      - Dolor óseo: por el paciente que está con sus lesiones osteoclásticas que producen lesiones osteolíticas en la columna, pelvis y en los huesos largos.
      - Insuficiencia renal: estas cadenas livianas más la hipercalcemia que produce la destrucción celular una falla renal que se llama “El riñón del Mieloma”  que tiene un aparte reversible y una parte irreversible;
a) La parte reversible son: la hipercalcemia, hay una deshidratación con vómitos, y tú puedes recuperaela con diuréticos, con altas dosis de suero y con corticoides o algún tipo de bifosfonato y también la Uricemia.
b) La parte irreversible es cuando estas cadenas livianas se van adhiriendo y van destruyendo los túbulos. Si debuta con falla renal no va a remitir y el paciente aunque esté en tratamiento y todo bien de la parte sanguínea va a hacer inevitablemente en diálisis.
       - Fracturas patológicas
       - Compromiso de conciencia
* OJO! Un paciente con mieloma que te llegue vomitando, deshidratado y comprometido de conciencia (desde leve hasta coma) hay que evaluar los electrolitos, que en un 100% vas a encontrar una hipercalcemia; El tratamiento debe ser agresivo para que el paciente se recupere; Es una de las “Urgencias del Mieloma”.
Los cuatro componentes más frecuentes en mieloma son:
    Inmunoglobulina  G 60%: esta es la abuelita que consulta por anemia y por dolores oseos. Es de buen pronóstico.
    Inmunoglobulina A 30%: tiene mal pronóstico. Son derivados del nefrólogo ya que tiene falla renal. Pronostico de sobrevida más corto.
    Inmunoglobulina D 2%
    Inmunoglobulina M menos del  1%
    15% formado por cadenas ligeras que son filtradas por el riñón :mieloma de cadenas livianas: es de mal pronóstico, con iguales características que IgA.
Recordar que solo tienen un tipo de Ig, y que el resto estará muy disminuída, lo que se ve en la electroforesis.

El hemograma en el mieloma se verá:
    Anemia Normocitica normocromica por infiltración de la médula.
    VHS  sobre 100 mm a la hora , aparición de rouleaux : GR apilados en pila de moneda
    Insuficiencia renal por la eliminación de cadenas livianas con creatinina aumentada
Exámenes en el mieloma:
Se produce el aumento de solo una Inmunoglobulina (monoclonal y neoplásica), pero al aumentar una bajan las otras. Esto es muy importante por que en la Gamapatía monoclonal de significado incierto, uno ve una Ig aumentada pero las otras en valores normales. Esta es la causa de que etos pacientes cursen con infecciones sobre todo bacterianas (neumonías e infecciones urinarias). Es por esto que los pacientes se vacunan con antineumocócicos.
Lo primero que ocurre en estos pacientes, es la anemia (20%). Luego si infiltra más la medula, se encuentra leucopenia y trombocitopenia. Si hay compromiso de conciencia hay que sospechar de mieloma, se debe pedir una calcemia, y aun es reversible, para evitar un compromiso renal. También es habitual, sobre todo personas mayores, la presencia de sacabocados, que llevan mucho tiempo con dolores óseos sin ser diagnosticados.
Cuándo sospechar:
-    En un paciente que consulta por anemia, y en el hemograma vemos una anemia normocítica-normocrómica, y si es muy avanzada podemos ver una pancitopenia, VHS sobre 100 y rouleaux.
-    Se pide una electroforesis de proteínas (sangre u orina) para ver la cantidad de inmunoglobulinas, donde una estará muy aumentada y las otras bajas. Por lo tanto tiene más tendencia a hacer infecciones bacterianas.
-    Mielograma: se deben encontrar células maduras mayor al 10%, donde se vería anemia. Si se tiene un 70%, hay pancitopenia.
-    B2 microglobulina: proteína producida por células mononucleares. Se usan para pronóstico en los linfomas y en mielomas. Junto con la albúmina, son índices de gravedad, de pronóstico y sobrevida.
-    Criterio mayor es la presencia de células plasmáticas mayor a 10% en medula
-    Plasmocitoma (en un mielograma la presencia de un plasmocitoma extramedular u óseo)
-    Componente monoclonal en suero y orina

Síntomas menores
-    Hipercalcemia (por activación de los osteoclástos
-    Anemia (normo-normo)
-    Lesiones Oseas (únicas o múltiples)
Clasificación ISI

Aquí es importante la B2 pues nos da el indice de gravedad y de sobrevida.

I.- Albumina mayor de 3.5 gr es decir normal ,B 2 miroglobulina menor de 3.5, también normal, el paciente tiene una sobrevida de 62 meses

II.-B2 entre 3.5 y 5 y Albumina menor de 3.5   sobrevida 44 meses

III.- B2 microglobulina mayor de 5.5, esto indica una gran masa tumoral  sobrevida 29 meses

Esta es la sobrevida sin tratamiento, no es una sobrevida tan corta como 2-3 meses, pero  no es larga, es más bien corta.

Imagen a la derecha, se ven las células plasmaticas que se ven en el tinte en sangre y en orina, y en la imagen a la izquierda se ven los sacabocados en el cráneo.



Imágenes

Las lesiones son osteoliticas, por lo tanto no nos sirve una cintigrafía ósea pues ella detecta lesiones osteoblasticas (reparación) entonces nos sirve cuando un paciente ya se ha fractura y hay reparación, en este caso lo que nos va a servir son radiografías de todo el esqueleto (cráneo, columna total, pelvis y huesos largos).

Scanner o RNM, son mejores para ver columna, si llegamos a tener una lesión en columna, tenemos que rápidamente con radioterapia pues lo peor que nos puede pasar es que el paciente quede paraplejico.

Tratamiento General

Llega el paciente deshidratado, un poco comprometido de conciencia, entonces lo que debemos hacer es:

•    Mantener una  buena hidratación
•    Tratar la hipercalcemia (con suero fisiologico, furosemida. Glucocorticoides y bifosfonatos) y la hiperuricemia (aluporinol, en caso de falla renal no se usan 300mg sino 100mg)
•    No uso de medios de contrastes (en caso de tener que usarlo hidratar previamente)
•    Tratamiento rápido de las infecciones, si empieza con fiebre, tos o molestias urunarias debe asistir rápidamente a unidad de emergencias.
•    Lesiones Oseas útiles los bifosfonatos
•    Compresión medular o fractura, se debe realizar radioterapia para evitar que siga avanzando y  a veces cirugía sobretodo si es columna para su fijacjón y evitar paraplejias, en los otros huesos no se hace.





Tratamiento específico 

Hace 40 años se trataban todos con una droga y prednisona y a los 3-4 años todos habían fallecido. El primer gran descubrimiento fue un inmunomodulador que actuaba sobre el estroma disminuyendo el número de estas interleuquinas que provocaban la proliferación, llamado talidomida, actuaba mediante 2 mecanismos 1.- disminuyendo el estroma que produce las IL y 2.-actuando directamente sobre las interleuquinas (IL1 Y IL6), cambiando el pronóstico del mieloma. El único problema es que produce hipercoagulabilidad, en Chile seguimos la guía norteamericana  si no tiene cardiopatía, antecedente de trombosis o grandes varices se les da una aspirina, y en caso de estar con un cuadro de trombosis se le da anticoagulante.

Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (aquella en la que se ve el peak , pero al cuantificarla esta todo normal)  y mieloma asintomático que es un hallazgo que ni siquiera tiene anemia, no requieren tratamiento, pero si requieren seguimiento de por vida, pues el mieloma asintomatico en algún momento se va a transformar en mieloma.
En abuelitos hay que tratarlos cuando se deben tratar, pues a veces es peor el tratamiento que la enfermedad.

Plasmocitoma medular y extramedular, puede generar una fractura y después de que esta mejore puede realizarse radioterapia local no antes, pues la radioterapia retarda el callo óseo.

PANDA 2008

Se reune el plan de adultos de drogas antineoplasicas  y se construyen normas  del uso de estos medicamentos, se revisan y se ve si las mantienen.

Si tienen menos de 60 años y sin conmorbilidades de importancia como son la HTA, DM o cardiopata, con cariograma normal, sin alteraciones citogenéticas, que no es del tipo de IgA (esta generalmente debuta con falla renal), se evalúan para enviarlos a la  subcomisión de trasplante.

Tratamiento

Con Talidomida iniciar 50 MG, tomar 1/2  noche aumentar a 100 MG si ha tolerado bien los 10 primeros días + Dexametasona 40 MG oral 1-4 9-12.

Se debe realizar un Ciclo 2 y 3, que es igual al primero pero con Talidomida 100 MG día + Dexametasona 40 MG 1-4 + Aspirina 100 MG diarios si no tienen ningún signo de trombosis.
Se realiza un resumen, se presenta el caso y el grupo de médicos que son de distintas instituciones médicas deciden si es o no para trasplante.

En el caso de los mayores de 60 años, que no serán trasplantados
Melfalan 1 al 7 + Prednisona 40 MG MT 1 al 7  + Talidomida 100 MG noche +
Aspirina 100 MG.

En caso de falla renal no podemos utilizar el mefalan, y usamos ciclofosfamida 50 MG día + Prednisona 40 MG 1 al 7 + Talidomida 100 MG noche + Aspirina 100 MG día
.

En mayores de 80 años el tratamiento habitual:
­    Melfalan
­    Prednisona
­    Progresión o recaída
­    Primera línea: Dexametasona
­    Segunda línea: Talidomida, Dexametasona
­    MP: Talidomida, tal-Dexametasona MPT
­    Vad-tal ciclo
Estos paciente mayores generalmente tienen una calidad de vida muy buena, es mucho más agresivo en pacientes de 37-40 años, se ve que la agresividad va disminuyendo con la edad.

RESUMEN:
    Es el más frecuente de la Gammapatía monoclonal
    En pacientes de edad.
    Ver anemia, dolor óseo y falla renal (reversible e irreversible)
    Es una enfermedad incurable, pero con el tratamiento actual se ha desplazado la curva de 29-39 meses hacia, a veces, 10 años de sobrevida. Y con una buena calidad de vida.
    Produce infecciones, generalmente bacterianas, por baja de inmunoglobulinas.

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM
Su producción es por la infiltración de una célula linfoplasmocitaria, la que es un estadio intermedio entre linfocito maduro (tiene muy poco citoplasma) y célula plasmática.
Diferencia con Mieloma Múltiple:
    Infiltración es por células linfoplasmocitarias
    Tiene un sólo componente monoclonal que es IgM.

Clínica
    Anemia y trombocitopenia moderada por la infiltración.
    Cuadro constitucional: astenia, anorexia, pérdida de peso.
    Hepato-esplenomegalia, pero como no produce factor de actividad osteoclástica, no tienen lesiones líticas en los huesos.
    Síndrome de hiperviscosidad: por el alto peso molecular de IgM. Es urgencia, lo más grave.

Síndrome de hiperviscosidad
    Cardiovascular: Insuficiencia Cardiaca, isquemia miocárdica.
    Neurológico: es lo más común de ver en pacientes comprometidos de conciencia. Presentan: somnolencia, mareos, vértigo, hipoacusia, incluso coma.
    Diátesis hemorrágica: sangramiento de mucosas nasales, gingivohemorragias en encias.
    Se corrige con plasmaféresis  periódicas


Tratamiento
    Es en general una enfermedad indolente con media de supervivencia de 10 años (contrario al mieloma). Generalmente afecta a abuelitos.
    Para la hiperviscosidad  plasmaféresis: Es un tratamiento de urgencia! La plasmaféresis es un filtro que puede sacar plaquetas, leucocitos o plasma. Con esto se saca toda la IgM que causa la enfermedad.
    Los pacientes asintomáticos que tienen el peak de IgM, con mielograma que tiene sobre 10% de células linfoplasmocitaria  solo observación.
    Pero en paciente joven o paciente de edad pero con síntomas de síndrome de hiperviscosidad, compromiso cardiaco o general; se usa drogas orales similares a LLC, como el Clorambucil.
    Si es muy refractario se pueden usar Ac monoclonales anti-CD20 (Rituximab).
Pero en general es de buen pronóstico, incluso, las personas de edad fallecen por otra causa y no por su neoplasia hematológica.

Células linfoplasmocitarias.

AMILOIDOSIS PRIMARIA
Es una sustancia extracelular que al microscopio aparece como homogénea o amorfa, y se hace con una tinción especial “Rojo Congo” que da una birrefringencia verde.
Está formado por proteínas de bajo peso molecular, las fibrillas de este depósito.

Proteína del amiloide
­    Cadenas ligeras en la amiloidosis primaria.
­    Proteína A deriva de la proteólisis de un componente sérico componente de amiloidosis secundaria.
 Cuando una infección crónica como tuberculosis o una osteomielitis, puede haber una infiltración de proteínas, pero habitualmente nos referimos a las cadenas ligeras que sin ningún otro signo de enfermedad infiltran.

AMILOIDOSIS PRIMARIA
    No hay signos de otra enfermedad
    Pequeña  infiltración de medula ósea por células plasmáticas.

Manifestaciones
    Cuando infiltran Riñón dan el Síndrome nefrótico, en estos casos la amiloidosis primaria es la primera sospecha.
    En Corazón provocan Insuficiencia cardiaca y arritmias
    En Sistema nervioso provocan neuropatía periférica y síndrome del túnel carpiano
    En Legua provocan macroglosia, que a veces se presenta con muchas estrías.
    En Hígado y bazo generan hepatoeplenomeglia

Diagnostico
    Con sospecha clínica.
    Biopsia rectal que se tiñe con rojo congo.
    Biopsia del órgano afectado (Hepática, renal)
    Imágenes:
­    Ecocardiograma: se ve engrosada la pared y con aspecto de vidrio esmerilado.
­    TAC
    Creatininemia y Proteinuria 24 horas, que nos indican el síndrome nefrótico.

Tratamiento
Amiloidosis primaria: el tratamiento es bastante pobre.
    Sin compromiso cardiaco: considerar transplante autólogo de médula ósea, que da sobrevida de 2 a 3 años.
    Compromiso cardiaco: melfalan-prednisona, como mieloma sintomático mayor de 80 años.
En estos casos de daño cardíaco el pronóstico es muy malo, casi de un 100% de mortalidad.

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