Enfermedades producidas por rickettsias
INTRODUCCION
•    Las rickettsiosis son zoonosis de distribución geográfica heterogénea
•    Causadas por bacterias intracelulares, con ciclo vital que transcurre en parte o en su totalidad en un artrópodo vector. Algunas (Coxiella burnetti, R. prowazekii y R. typhi, entre otras), son capaces de vivir grandes períodos de tiempo fuera del reservorio o del vector
•    Agentes etiológicos más frecuentes: géneros Rickettsia y Coxiella. Más raros, Ehrlichia, Orienta, Anaplasma y Neorickettsia .
•    El género Rickettsia comprende bacterias gram (-), y se comportan como parásitos intracelulares obligados. Son cocobacilos pequeños e inmóviles

PATOGENIA
•    Con excepción del tifus exantemático epidémico, el hombre es un hospedador accidental en el ciclo biológico de las rickettsias, en el que intervienen diversos mamíferos (reservorios) y artrópodos (como reservorios o vectores)
•    Patogenia
–    Invaden el endotelio de capilares, venas y arterias, donde se multiplican. Desde la puerta de entrada y secundariamente a una “rickettsiemia”, se produce una vasculitis, más o menos generalizada, que da lugar a las manifestaciones clínicas
–    Lesión endotelial + reacción da lugar al nódulo de Fraenkel
–    La lesión vascular aumenta la permeabilidad, puede producir hipovolemia e hipoTA
–    Son importantes mecanismos de defensa tanto humorales como celulares
DIAGNOSTICO MICROBIOLOGICO
•    La técnica diagnóstica más específica es el cultivo, para lo que deben emplearse medios celulares vivos, técnicamente difíciles y al alcance únicamente de centros de referencia
–    Se utilizan fundamentalmente células Vero y fibroblastos
–    La centrifugación “shell-vial” permite identificar en 48-72 horas
–    Baja sensibilidad en probable relación a duración escasa de la rickettsiemia
•    Otros métodos directos:
–    IFD sobre tejidos: S 53-75%; E 100%.
–    Métodos moleculares: PCR. En estudio, por ahora, baja S
•    Lo más utilizado es el diagnóstico serológico
–    Sensibilidad variable
–    Especificidad limitada por reacciones cruzadas entre el grupo de las fiebres manchadas y las del grupo del tifus
•    IFI, muy sensible y ampliamente utilizada en el dx de las rickettsiosis exantemáticas: permite la detección de las distintas Igs (IgG, IgA, IgM), y ayuda  a la diferenciación entre infecciones recientes y portador. Positivización tardía (a partir de la primera semana), requiriendo la seroconversión 3-4 semanas
GRUPO DE LAS FIEBRES MANCHADAS
•    Grupo de zoonosis transmitidas por garrapatas y causadas por diversas rickettsias relacionadas entre sí
•    Distribución: Universal
•    Prototipo en nuestra área: Fiebre botonosa mediterránea
•    Las vamos a estudiar:
–    Fiebre botonosa mediterránea
–    Fiebre manchada de las Montañas Rocosas
–    Viruela rickettsiósica
–    Linfadenopatía transmitida por garrapatas (Tibola)
–    Otras
1.    FIEBRE BOTONOSA MEDITERRANEA
•    Rickettsiosis exantemática más frecuente en los países de la cuenca mediterránea, donde es endémica
•    Etiología y epidemiología
–    Causa: R. conorii; transmitida por la garrapata del perro (Riphicephalus sanguineus)
–    Se estima que hasta el 20% de las garrapatas están infectadas, aunque no tienen daño. Pueden mantener la “parasitación” por vía transovárica y transestadial
–    Hospedadores habituales: pequeños mamíferos, roedores y perros. El hombre es huésped accidental
–    La mayoría de los pacientes tiene contacto con perros; en ocasiones por picadura de garrapatas que están en el suelo
–    Aparece sobre todo en la época estival, con una incidencia máxima en el mes de agosto, coincidiendo con el ciclo biológico de la garrapata que infesta al perro desde el inicio del verano
•    Clínica
–    Período de incubación: 4-20 días; habitualmente 5-7
–    La picadura de la garrapata pasa, CON FRECUENCIA, inadvertida
–    Lesión de inoculación: Indolora, rara vez pruriginosa, presente en 70-85%, algunas veces múltiple. En niños predomina en cabeza, en adultos en extremidades. Lesión ulcerosa, recubierta por una escara negra  y con halo eritematoso: mancha negra o “tâche noire”. A veces con adenopatía regional. Detección: gran valor diagnóstico
–    Clínica de inicio brusco: fiebre alta con o sin escalofríos, cefalea, fotofobia, intensa afectación de estado general, mialgias y artralgias
–    A partir del 3º-4º día, aparece, casi siempre, un exantema maculopapular generalizado que afecta palmas y plantas.
–    1/3 de los pacientes tienen manifestaciones digestivas (vómitos, diarrea o dolor abdominal
–    Hepatomegalia palpable en 25-45%; esplenomegalia en 10%
•    Diagnóstico
–    Alteraciones analíticas más comunes:
•    leucopenia (raramente leucocitosis), tendencia a anemia y trombopenia
•    Alteración de transaminasas en 50%
•    Hipoalbuminemia en 18-38%
•    Elevación de enzimas musculares (CPK, aldolasa) en 35%
•    Más raras alteraciones urinarias incluida IR y trastornos de coagulación (formas graves, más frecuentes en diabéticos, alcohólicos y cardiópatas)
–    Diagnóstico microbiológico

•    Cultivo disponible sólo en centros de investigación
•    En cuanto al diagnóstico serológico, lo mejor IFI. Títulos significativos a partir de IgM de 1/80, aunque puede existir reactividad cruzada con R. typhi y R. rickettsii y otras del grupo de las manchadas
•    PCR
–    Diagnóstico diferencial
•    Pensar en FBM en antecedentes epidemiológicos, aparición estival y mancha negra. Tras aparición de exantema, dd con sarampión, meningococemia, lúes secundaria, vasculitis leucocitoclástica, toxicodermias, tifus murino, primoinfección por VIH
•    Pronóstico
–    Aunque, en general, es una enfermedad que cura sin secuelas, se han descrito formas graves en torno a 5-7%; y formas letales en hasta el 2,5%, aunque en general la mortalidad es muy baja o nula: de hecho, la gran mayoría de los casos mortales no recibieron tratamiento antibiótico adecuado, o, se inició tardíamente
•    Tratamiento
–    Sensibilidad in vitro muy elevada a tetraciclinas, cloranfenicol, rifampicina y quinolonas. Macrólidos heterogéneos (no eritromicina, sí claritromicina)
–    Pautas posibles
•    Doxiciclina 200 mg/12 horas en un sólo día; ó 100 mg/12 horas 1-5 días
•    En alérgicos a tetras: josamicina 1 gr/8 horas  5 días (también en embarazadas); ó claritromicina 500 mg/12 horas 5 días ó ciprofloxacino 500-750 mgx2/5 días u ofloxacino 200 mgx2,  7-10 días
•    Profilaxis
–    Desparasitación de animales, sobre todo perros
–    No hay evidencia de la utilidad de la quimioprofilaxis tras la picadura de una garrapata

2.    FIEBRE MANCHADA DE LAS MONTAÑAS ROCOSAS
•    Enfermedad más grave producida por Rickettsias
•    Etiología y epidemiología
•    Causa: R. rickettsii; transmitida por la garrapata del perro americano (Dermacentor variabilis) en el Este de EEUU, y por otras en otros lugares
–    Los humanos se infectan en la estación activa de la garrapata, puede ser desde primavera a otoño, e incluso invierno dependiendo de la zona geográfica
•    Patogénesis
–    R. rickettsii es inoculado dentro de la dermis junto con las secreciones de las glándulas salivales de la garrapata. Se extienden por vía linfohematógena a través de todo el organismo, se adhieren a la membrana endotelial mediante una proteína expresada en su superficie (OmpA) e inducen su propia deglución
–    Una vez dentro de la célula, escapan a los fagosomas, se reproducen por fisión binaria y se extienden de una célula a otra
–    Tras un período de incubación variable, en función del inóculo inicial (2-14 días), hay numerosos focos contigüos de células endoteliales infectadas.
–    Siempre infecta células de músculo liso vascular, siendo la causa del principal mecanismo patogénico del daño: la permeabilidad vascular, con hipovolemia e isquemia; mucho más importante que los trombos incompletos que parecen ser una respuesta del huésped, para lo que consume plaquetas y puede llevar a CID.


•    Clínica
–    La descrita para la FBM pero más grave, con casos graves con hipovolemia, afectación de pulmón, corazón, riñón o SNC en casos graves
–    Difícil el dx temprano, antes del rash y del empeoramiento
–    Si se deja tiempo suficiente sin tratamiento, puede evolucionar a petequias
–    Muerte a los 8-15 días tras la presentación inicial en un 20-25% de los casos si no se trata
•    Diagnóstico
–    No es fácil al principio, con extenso ddif. La triada  clásica de fiebre, rash y exposición a garrapatas se recoge sólo en el 3% de los pacientes en los 3 primeros días de enfermedad
–    IFI, es positivo a partir del 7º-10º día de comienzo
–    El único test diagnóstico útil en la enfermedad aguda es el examen inmunohistológico de una biopsia cutánea del rash, con 70% S y 100% de E
–    La PCR es muy insensible excepto en estadíos preterminales
•    Tratamiento
–    Doxicilina, 100 mg/12 horas; incluso en niños
–    Debe utilizarse empíricamente, dada la gravedad de la enfermedad, si el grado de sospecha es elevado
–    En alérgicos o intolerantes, cloranfenicol
–    Poca experiencia con quinolonas
–    Manejo de las complicaciones en CMI
3.    VIRUELA RICKETTSIÓSICA (RICKETTSIALPOX) Ó RICKETTSIOSIS PUSTULOSA
•    Causa: R. akari
•    Vector: Ácaro del ratón (Allodermanyssus sanguineus)
•    Enfermedad rara, probablemente mundial
•    En el sitio de la mordedura, se forma una pápula, que evoluciona a vesícula indolora de 1-2,5 cm y luego a escara negra rodeada de un halo eritematoso, a veces con adenopatía satélite
•    P. incubación 10-17 días, tras lo que cuadro  general con rash macular ente el 2º y el 6º día, que evoluciona a vesículas y costras.
•    Para el diagnóstico, serología, que es cruzada con otras fiebres manchadas
•    No hay casos mortales, se autolimita la fiebre en 6-10 días
•    Tratamiento de elección: doxiciclina
4.    LINFADENOPATÍA TRANSMITIDA POR GARRAPATAS (TIBOLA); DEBONEL: “DERMACENTOR-BORNE NECROSIS-ERYTHEMA-LYMPHADENOPATHY”
•    Nueva rickettsiosis humana transmitida por garrapatas, descrita en Hungría en 1997
•    Se han diagnosticado casos en Cataluña y La Rioja
•    Probable agente causal: R. slovaca
•    Vector: Dermacentor marginatus, que parasita diferentes animales como cabras, ovejas y jabalíes entre otros, por lo que el contagio humano se produce en contacto con la naturaleza, predominando en otoño e invierno
•     La clínica consiste en la aparición de una escara necrótica rodeada de un halo más claro, principalmente en cuero cabelludo, acompañado de una adenopatía regional dolorosa, fiebre y astenia, pudiendo persistir una alopecia residual tras la resolución del cuadro
•    Dx clínico-epidemiológico
•    Tratamiento no claramente establecido, se emplean tetraciclinas
5.    OTRAS FIEBRES MANCHADAS
•    Fiebre africana por picadura de garrapatas
–    Producida por R. africae, algo más leve que la FBM. Africa subsahariana y Caribe, transmitida por Amblyoma hebraeum y A. variegatum. Con relativa frecuencia falta el rash o, de aparecer,  es más vesicular. Con frecuencia más de una “escara”

•    Otras
–    Fiebre manchada japonesa u oriental
•    R. japonica, muy similar
–    Fiebre manchada del Norte de Asia
•    R. sibirica
–    Tifus por garrapatas de Queensland
•    Producida por R. australis, transmitida por Ixodes holocyclus, Australia
–    Fiebre manchada de la isla Flinders
•    R. honei, Tasmania
–    Rickettsiosis asociadas a la pulga del gato
•    R. felis, distribución mundial, emergente, espectro clínico no claramente descrito aún
GRUPO DEL TIFUS
•    Grupo de zoonosis transmitidas por piojos y pulgas y causadas por diversas rickettsias relacionadas entre sí
•    Distribución: Universal
•    Prototipo en nuestra área: Tifus endémico o murino
•    Las vamos a estudiar:
–    Tifus endémico murino
–    Tifus exantemático epidémico
–    Enfermedad de Brill-Zinser
1.    TIFUS ENDEMICO   
•    Causa: R. typhi
•    Distribución: Universal
•    El reservorio natural es la rata, y es transmitida por pulgas que adquieren la infección de ratas rickettsiémicas
•    Las ratas y los humanos se infectan cuando las heces de la pulgas son depositadas en una zona de picadura pruriginosa, o, más raramente a través de la picadura de la pulga o incluso a través de rickettsias en aerosol, provenientes de heces de pulgas
•    Clínica
•    P. incubación 8-16 días
•    Pródromos de cefalea, mialgias, artralgias, nauseas y malestar 1-3 días antes del comienzo brusco de fiebre y escalofríos. Rash presente inicialmente en sólo el 13%, pude llegar al 50%
•    35% de los pacientes tienen participación pulmonar, con tos no productiva. Más raramente, en Rx de tórax puede apreciarse neumonía intersticial o derrame pleural
•    Más rara aún la afectación neurológica con confusión o estupor, y más raramente aún, coma
•    Diagnóstico
•    Anemia y leucopenia inicialmente, luego leucocitosis
•    Puede haber trombocitopenia
•    Elevación moderada de transaminasas
•    Serología
•    Pronóstico
•    La enfermedad es suficientemente severa para precisar ingreso en CMI en 10%
•    Severidad habitualmente relacionada con edad, enfermedades debilitantes
•    Mortalidad: 1%
•    Tratamiento
•    Como FBM


2.    TIFUS EPIDEMICO
•    Causa: R. prowazekii
•    Extendido de persona a persona a través del piojo, que vive en ropas y se encuentra en condiciones de escasa higiene: prisiones, guerras,.. El piojo defeca con R. prowazekii y el paciente se autoinocula
•    Enfermedad relacionada con la pobreza, el frío, la guerra y los desastres. Última gran epidemia en Burundi en 1997.
•    La enfermedad de Brill-Zinsser es una forma moderada que ocurre años después de la enfermedad aguda, en probable relación con la inmunosupresión o la edad
•    Utilizables en bioterrorismo, altamente infecciosas si se inhalan por aerosoles
•    Clínica
•    P. incubación: 7-14 días
•    Comienzo abrupto con cefalea severa, postración y fiebre elevada. Tos en 70%. Mialgias severas
•    A veces con rash (que, caso de presentarse, se inicia en el 5º día), macular, que puede evolucionar a petequial, respetando palmas y plantas
•    Fotofobia y conjuntivitis, frecuentes
•    Confusión y coma comunes
•    Necrosis cutánea con gangrena de dedos y neumonitis intersticial en casos severos
•    Mortalidad sin tratamiento: 7-40%
•    Diagnóstico
•    Serología
•    Tratamiento
•    Doxiciclina
•    Prevención
•    Control del piojo, con cambio de ropas e insecticidas
3.    TIFUS DE LOS MATORRALES (“SCRUB”)
•    Causa: Orientia tsutsugamushi
•    Es una rickettsia muy diferente, que constituye un género separado
•    Se perpetúa en la naturaleza por transmisión transovárica en los ácaros trombicúlides. Tras la puesta de huevos, las larvas de los ácaros infectados inoculan los microorganismos en la piel mientras comen
•    Ocurre en lugares de mucho ácaro rojo: zona de maleza abundante
•    Presente en varios lugares del mundo
•    Clínica
•    Intensidad variable, desde muy leve a mortal
•    P. incubación: 6-21 días
•    Fiebre, cefalea, tos, mialgias y síntomas digestivos, junto a una escara (<50%) y adenopatía satélite, con o sin exantema
•    Casos severos: encefalitis y neumonía intersticial
•    Diagnóstico   
•    Serología o PCR en sangre
•    Tratamiento
•    Algunas cepas en Tailandia resistentes a doxiciclina. En estos casos, rifampicina o macrólidos

EHRLICHIOSIS Y ANAPLASMOSIS
•    Grupo emergente de enfermedades infecciosas que se transmiten tras la picadura de diferentes especies de garrapatas
•    Ehrlichia y Anaplasma junto con Wolbachia y Neorickettsia, todas ellas miembros de la familia Anaplasmataceae,  constituyen grupos diferentes de Rickettsia sp y O. tstutsugamushi,
•    Son bacterias gram (-) de crecimiento intracelular obligado
•    Distribución universal y afectan tanto a animales (perros, caballos,..) como al hombre
•    Epidemiologia
•    En el mundo occidental, son tres las especies que tienen importancia por su incidencia y potencial gravedad
–    E. chaffeensis: ehrlichiosis humana monocítica (EHM)
–    Anaplasma phagocytophilum: anaplasmosis humana
–    E. ewingii, ehrlichiosis granulocítica humana
•    En Europa, hasta ahora, sólo anaplasmosis humana (AGH), con la primera descripción en Eslovenia en 1997. En EEUU, miles de casos de AGH, desde su descripción en 1987.
•    Las ehrlichias y Anaplasmas se mantienen en la naturaleza en un ciclo biológico similar al de la borrelia causante del Lyme (garrapata-mamífero-garrapata)
•    Dado que en Europa la principal garrapata implicada en la transmisión es Ixodes ricinus, la EHG y la enf de Lyme comparte vector, reservorio y ambiente epidemiológico
•    Patogenia
–    Llegan a la sangre tras la picadura de la garrapata
–    Invaden leucocitos circulantes y células del SRE
–    Se aglomeran en el citoplasma formando “mórulas”,  a veces observables al microscopio óptico

•    Clínica
–    P. incubación: 5-7 días
–    Cuadro similar a los descritos. En la AGH europea, cuadro menos grave con rara necesidad de ingreso hospitalario
•    Diagnóstico
–    Alto índice de sospecha, leucopenia, trombopenia, antecedentes epidemiológicos
–    Detección de “mórulas” mediante Giemsa-Wright (7-68%)
–    Serología, técnicas moleculares, CULTIVO
•    Tratamiento
–    Doxiciclina. Alternativas: quinolonas, rifampicina
FIEBRE Q
•    Zoonosis de distribución mundial, producida por un microorganismo intracelular obligado, de forma cocobacilar, Coxiella burnetti
•    Es un proceso endémico descrito en todo el país. Pueden producirse brotes epidémicos en relación al trasiego del ganado
•    Casi todos los animales domésticos (vacas, cabras, ovejas, perros, gatos) y salvajes (conejos, pequeños roedores, zorros) pueden estar infectados, constituyendo el reservorio habitual de la enfermedad
•    Los animales reservorio excretan gran cantidad de gérmenes a través de sus secreciones (orina, heces, leche, productos del parto), que forman aerosoles infectantes que transmiten el microorganismo a través de vía aérea
•    Además, C. burnetii presenta un complejo ciclo vital que incluye una fase esporiforme que resiste largo tiempo la desecación, por lo que, vehiculizado por el viento puede producir brotes o casos esporádicos en lugares muy alejados: de hecho, los casos iniciales descritos lo eran en individuos de zonas rurales en contacto con animales y personal de laboratorio, pero también son frecuentes (50% del total), casos esporádicos en el medio urbano
•    Otras vías: contacto de piel y mucosas con las secreciones animales y la ingesta de productos lácteos contaminados con deyecciones

•    Patogenia y Anatomía Patológica
•    Tras su inhalación, se multiplica en el pulmón, donde puede pasar inadvertido o producir una neumonitis con infiltrados alveolares formados por células inflamatorias y áreas de hemorragia y necrosis central
•    Desde allí, se disemina a otros órganos (hígado, endocardio, MO, cerebro). La afectación hepática es la más frecuente y la mejor conocida histológicamente: desde lesiones inespecíficas a granulomas en anillo
•    Hay formas crónicas:  probablemente más por predisposición del hospedador que por el tipo de cepa en estos casos, C. burnetii sobrevive de forma crónica en los monocitos de los pacientes
•    Clínica
•    En la mitad de los casos, la infección es subclínica o asintomática
•    En la infección aguda,
•     tras un período de incubación de 2-4 semanas, se desarrolla fiebre alta continua con escalofríos, cefalea intensa, mialgias y afectación general
•    Con menos frecuencia se observa tos, dolor torácico, nauseas, vómitos, diarrea o estreñimiento
•    Puede haber hepato y/o esplenomegalia
•    En un porcentaje variable (12-40%), puede haber afectación pulmonar en forma de neumonía atípica
•    La hepatitis es muy característica, con hepatomegalia, aumento de transas de x2-x4, aunque se han descrito casos con colestasis y citolisis intensa
•    Menos frecuentemente se puede observar: miopericarditis, meningoencefalitis, polineuritis, osteomielitis, artritis, colecistitis, síndrome mononucleósico y eritema nodoso
•    En algunos casos puede evolucionar de forma subaguda y ocasionar fiebre de duración prolongada (2-4 meses), con granulomas en la BH
•    Forma crónica, infrecuente
•     La más común, la endocarditis, de evolución prolongada y asentando, en un 90%, sobre valvulopatías ó prótesis previas. Fenómenos embólicos poco frecuentes, vegetaciones pequeñas. Debe sospecharse ante toda endocarditis con cultivos negativos
•    Otras formas crónicas infrecuentes son osteomielitis e infección de aneurismas aórticos o material protésico.
•    Diagnóstico
•    Serología
•    C. burnetti presenta un fenómeno denominado “variación de fase”: cambian los antígenos de membrana y se generan diferentes tipos de antígenos según la fase evolutiva de la enfermedad:
•    Infecciones agudas: Aumento Acs de fase II, sin que haya I
•    Infecciones crónicas: Se elevan los de fase I, sobrepasando a veces los niveles de Acs de fase II
•    Las determinaciones se hacen por RFC, ELISA ó IFI. Esta última permite determinación de IgG, IgM e IgA.
•    En infecciones recientes se eleva IgM, que puede permanecer largo tiempo (2 años)
•    En formas agudas es dx un título de IgM superior a 1/32 frente a fase II por fijación de complemento; ó >1/512 por IFI
•    En formas crónicas, 1/200 frente a fase I por FC y >1/800 por IFI
•    Detección en tejidos (Giemsa, IFD, ó ME)
•    Detección de DNA mediante PCR en sangre o tejidos

•    Tratamiento
–    Formas agudas
•    Doxiciclina 100 mgrs bid, 7-14 días
–    Formas crónicas
•    Tratamiento prolongado con combinaciones de dos fármacos: Doxiciclina con quinolonas, rifampicina o cotrimoxazol
•    Varios autores recomiendan doxiciclina + hidroxicloroquina, no inferior a 2-3 años
•    Cirugía de endocarditis si no respuesta
•    Profilaxis
–    Protección personal
–    Vacuna para pacientes con exposición profesional (ganaderos, matarifes, veterinarios,..)

¿QUÉ ES RELEVANTE EN LA PRÁCTICA CLÍNICA HABITUAL?
•    Fiebre Q
•    Tifus endémico es una causa no despreciable de síndrome febril de duración intermedia
•    Fiebre botonosa mediterránea es relativamente frecuente en nuestro país. Formas similares en viajeros (R. africa)
•    Fiebre manchada de las Montañas Rocosas, muy importante en EEUU
•    “Curiosidades” emergentes: DEBONEL, ehrlichiosis y anaplasmosis
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