Anemias carenciales y de enfermedades crónicas     

Hay muchos sustratos que participan en la formación del GR, pero son 3 los principales, que son el hierro, el acido fólico y la vitamina B12.

Anemia: concentración de Hb que se encuentra bajo 2 DE según edad y sexo.
Tabla de OMS que muestra los niveles de corte para la definición de anemia para adultos y niños. Hay que considerar que en las mujeres embarazadas los valores estarán levemente disminuidos.
    GRUPO        Hemoglobina (gr/dl)        Hematocrito (%)
    Niños       
    6 a 59 meses        11                                 33
    5 a 11 años        11,5                                 34
    12 a 14 años        12                                 36
    Mujeres no Emb        12                          36
    Embarazadas        11                                33
    Hombres (>15 años)        13                    39

En relación a las anemias carenciales hay que recordar etapas del GR hasta formarse.
EL GR en sus primeras etapas es azul porque lo que se tiñe de basófilo (son las proteínas: ARN, ADN),  luego el núcleo se va concentrado, haciéndose más picnótico, y a medida que se va formando la hemoglobina y fijándose al hierro comienza a tomar un color rosadito, hasta eliminar el núcleo y quedar como reticulocito (quedando con restos de ARN teñidos) y formar finalmente el eritrocito

Este proceso requiere una serie de sustratos nutritivos, aparte de las citoquinas que se crean en el ambiente de la MO para que madure el GR. Y si no estuviesen crearían alteraciones del proceso.

Hierro
•    Ingresos:
o    Alimentos: carnes y legumbres
o    Fierro medicinal (profiláctico o para tratamiento)
o    Transfusiones de eritrocitos, que puede generar una sobrecarga de hierro no necesaria
•    Perdidas:
o    Menstruación
o    Descamación celular de piel o intestino
o    Hemorragias en general
El hombre ingiere 10 a 20 mg/dia de fierro, pero solo se absorbe el 10% en el duodeno. Normalmente se absorbe 1 mg de fierro elemental para satisfacer sus necesidades y las mujeres en edad fértil 1,4 mg.

Proceso:
El fierro se ingiere en forma de férrica (más oxidada), siendo reducido en el estomago por el acido clorhidrico a ferroso.  De esta forma es absorbido en el duodeno que posee ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva El transporte a través de la membrana de la vellosidad intestinal lo realiza una proteína trasportadora de metales divalentes  (DMT1). Dentro del enterocito, el fierro puede ser almacenado como ferritina. También puede pasar a través de una superficie basolateral por la ferroportina I  hacia plasma, donde se reoxida por una Hepastina y se une a la transferrina para llegar a los distintos sectores donde tenga receptor, se une a este e ingresa en endosoma, aumenta el PH, cambia la proteína permitiendo la liberación del hierro:
-    Ya sea a nivel muscular para formar la mioglobina
-    A la MO para formar los eritrocitos
-    Depósito a nivel del hígado (ojo: la mayor cantidad de hierro se encuentra en la masa eritrocitaria circulante)
Actualmente se han descubierto otras proteínas que participan también en la regulación del hierro:
•    La hepcidina es una proteína que se produce en el hígado, cuya función es de feed back negativo.
-    Cuando hay cantidad de hierro producida sea importante, y el hígado este saturándose, se genera esta proteína, que se dirige a la zona basolateral en el enterocito a regular la salida del hierro y también la absorción.
-    Por otro lado en macrófagos y hepatocito, guía a la exportación de hierro y disminuye las reservas del mineral.

Otro traslado que puede hacer la transferrina es llegar al macrófago y retirar el hierro para llevarlo a la medula ósea para la formación de GR.

El hierro que se incorpora a la hemoglobina para formar el glóbulo rojo entra mas tarde en la circulación, cuando los nuevo eritrocitos se liberan de la medula ósea.
Ese fierro forma parte de la masa eritrocitaria y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta que muere el eritrocito y es deglutido por los macrófagos, donde  se libera la hemoglobina y el hierro vuelve a utilizarse en la medula ósea.



Cambios en la membrana del eritrocito que indican al bazo que debe ser destruido:
-    Alteraciones del citoesqueleto, por ejemplo en la  banda T. Eso significa que la deformabilidad del glóbulo rojo disminuye y queda “enganchado” en los sinusoides y llegan los macrófagos que los destruyen.
-    Se exteriorizan glicocalix o carbohidratos antigénicos, durante el flip flop en la membrana de fosfolípidos, lo cual es descubierto por los macrófago, destruyendo los GR


Características de la anemia por falta de hierro: es microcitica hipocroma:


Flujograma:
•    Hay que ver la sideremia del paciente es adecuada (cantidad de hierro), si estos valores están disminuidos hay que plantear como están cada uno de ellos: proteínas de transporte, saturación de las proteínas de transporte y células de almacenaje.
•    Si la mayoría está baja, menos la transferrina, tenemos una anemia ferropénica o ferropriva. Este fenómeno puede ser similar en las enfermedades crónicas o cuando coexisten ambas anemias.
•    Si el paciente tiene una anemia microcítica hipocroma y un nivel de hierro normal o aumentado aparecen causas como la talasemia o la anemia sideroblástica.
La carencia no generará anemia inmediatamente, sino que con el tiempo a medida que se posiciona el déficit de hierro se generará la anemia de tipo microcítica hipocroma.

Desde el punto de vista temporal (ver al final de la transcripción)
•    Primero el depósito de hierro va disminuyendo, cuando el hierro de reserva se agota, poco tiempo después comienza a alterarse la hemoglobina que empieza a disminuir su producción.
•    La ferritina disminuye paralelamente a la diminución del deposito de hierro.
•    La saturación de transferrina (valor normal sobre 20%) que es el porcentaje de la proteína que circula en el plasma que tiene hierro,  empieza a caer cuando se acaban los depósitos de hierro.
•    Cuando empieza a diminuir la hemoglobina se produce un aumento de una proteína “basura” que se llama la protoporfirina eritrocítica libre (PEL).
•    La concentración de hemoglobina va disminuye gradualmente, pero la anemia no se produce inmediatamente, sino que tiene que ser -2DS (hasta el nivel marcado con una flecha en la imagen), acá recién es cuando aparece la anemia por carencia de hierro.

Características de la anemia por déficit hierro (clínicamente):
Iguales a la anemia:
•    Taquipnea, Taquicardia y  Palpitaciones, Palidez de membrana y mucosas, Anorexia, Pica, Disminución de velocidad de crecimiento en niños, Cansancio y Fatiga, Laxitud.
•    Mayor tendencia a la sofocación y disnea inclusive después de ejercicio moderado.
•    Alteración del desarrollo psicomotor, mental,  de la musculatura motora voluntaria y de la termogénesis. Ya que el hierro no solo forma parte de la hemoglobina, sino que también participa en fenómenos de inmunidad, de traspaso del impulso nervioso, o de la maduración de algunos sistemas nerviosos.
•    Mareo y/o dolor de cabeza, por la baja de oxigenacion
•    Edema: en caso crónicos graves con alteración de la síntesis de proteínas como la albumina

Síntomas de la carencia de hierro:
Algunos pacientes, especialmente mujeres pueden tolerar anemia en forma asintomática llamada anemia crónica. Su ingreso de hierro es menor, esto genera anemias subclínicas que pueden complicarse y manifestarse.
Hay reducción de su capacidad de trabajo, aumenta la irritabilidad, fatiga, etc.
En ocasiones la anemia grave puede progresar hasta llevar a la insuficiencia cardiaca y a la muerte.
En los escolares dificulta la concentración, el aprendizaje es mas lento, y ocasiona un desarrollo psicológico deficiente.

Evaluación del hierro:
Parámetros importantes:
•    Hemograma: hto, hb, vcm, hcm, chcm
•    Cinética de hierro:
o    Ferritina (10-250 ug/dl): proteína de depósito donde se almacena el hierro.
o    Saturación de transferrina (20-50%): porcentaje de la proteína de transporte unida a hierro
o    TIBC (300-370 ug/dl) o capacidad total de fijación de fierro: estará aumentado (a diferencia de los otros parámentro) porque acá se mide la proteína libre.
o    Haptoglobina: derivado de la síntesis de la hemoglobina, ayuda a trasladar los dimeros de hemoglobina. También este parámetro estará elevado.
•    Hemoglobina humana en deposiciones: debería estar positiva si presenta sangramientos ocultos. Pólipos, divertículo de Meckel, etc.

Tratamiento:
Principalmente sales de hierro elemental:
o    3-5 mg/kg en niños
o    80-120 mg al día fraccionado en 2 tomas en adultos:
o    ojo! primero preguntar si la persona recibió el hierro adecuadamente!, ya que este hierro tiene una tendencia a unirse a otras proteínas y sales: calcio por ejemplo, y no se absorbe, entonces es aconsejable dar hierro 1 hora antes o después de 2 horas de las comidas, ojalá solo con agua para mejorar el nivel de absorción del hierro.
o    ¿Hierro + jugo de naranja?: debe ser jugo de naranja natural!, el problema es que el jugo también tiene fibra, entonces no se recomienda.
o    Entonces: En ambos casos alejados de las comidas para evitar interacciones
Respuesta positiva al tratamiento: se evalúa 1 mes después con un hemograma, y veremos que se eleva al menos 1 gr de  hb (al mes de tto), que debe seguirse por 2-3 meses. Si no hay aumento, evaluar si la anemia es por otra causa (talasemia, etc.)
Síntomas: al mes los pacientes empiezan a sentirse mejor (se cansan menos, etc). En niños la anorexia desaparece y recuperan apetito.


Déficit de acido fólico y vitamina b12
•    Más frecuente en los adultos, poco frecuente en niños
•    Generan las denominadas anemias de características macrocitica y megaloblastica
-    La diferencie entre ambos términos es que megaloblasticos son alteraciones de las células de las sangre: GR que son grandes (macroovalocitos) sumado a alteraciones de otras células como en los GB donde se produce una hipersegmentacion, normalmente los neutrofilos tienen entre 2-3 lobulos, pero en esta condición son muchos más.  Por lo cual la anemia megaloblastica contiene a la macrocitica.
•    Su mecanismo se debe a que la vit B12 y el ac. Fólico participan en la síntesis del ADN y en la maduración del nucleo en general.
•    Por lo general afecta las 3 series, es decir GR, GB y plaquetas.



Cuando hay anemia macrocitica:
•    Primero se busca alcoholismo o hepatopatía: si se presentan es una anemia secundaria
•    Luego se miden los reticulocitos;
o    Aumentados: puede ser en una anemia post hemorragia, anemias hemolíticas
o    Disminuidos: Por alteración en B12 y ac fólico: anemia megaloblastica


Alteraciones:
-    Macroovalocitos: Se observan los globulos rojos grandes
-    polilobulacion de los neutrófilos



Causas de déficit de B12
•    Ingesta inadecuada: vegetarianos estrictos, alcoholismo (por absorción y reserva a nivel de hígado), malnutrición
•    Enfermedades gástricas, que afecten el factor intrínseco: anemia perniciosa, gastrectomía, gastritis crónica atrófica.
•    Enfermedades del intestino delgado: sd de mala absorción, resecciones de ilio, enfermedad de crohn,  sd de asa ciega
•    Enfermedad pancreática, ya que las vitaminas en general tienen una base liposoluble
•    Fármacos que pueden bloquear absorción de la vitamina

Causas de déficit de acido fólico:
•    Déficit nutricional: alcoholismo, drogadicción, ingesta inadecuada, alimentos muy cocinados
•    Malaabsorcion en yeyuno: EII, celiaca, sd del intestino corto
•    Fármacos
•    Aumento de los requerimientos, principalmente cuando hay hemolisis, perdida en la piel, o en lactancia y embarazo.

Síntomas dependen del sustrato comprometido
Vit B12:
•    Síntomas son mas lentos e insidiosos (por las reservas)
•    Glositis atrófica de Hunter: lengua lisa, depapilada, roja y dolorosa
•    Parestesias distales
•    Paresia de extremidades
•    Trastornos de la memoria, confusión, psicosis
•    IC
•    Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes (sobre todo en anemia perniciosa o en Gastritis autoinmunes)
-    Anemia perniciosa: AI, produce AC anti factor intrínseco y anti células parietales.

Acido fólico:
•    Alteraciones  neurológicas poco frecuentes (permitiendo diferenciarlas)
•    Suele dar solo manifestaciones de anemia, e indistinguibles con la de vit B12

Diagnostico:
•    Principalmente por morfología:  hemograma
o    VCM >110
o    Alteraciones neutrófilos
Si realizara un mielograma encontraría que todas las líneas predecesosas de eritroblastos  también son grandes, es decir la megaloblastosis será a nivel de todas las líneas celulares
•    Niveles de folato (<3 ng/ml)  y cianocobalamina (<100 ng/ml) menor

Tratamiento:
•    Vit B12: 500-1.000 ugr / dia por días/semanal/ mensual. Antiguamente era inyectable por 10 dias, y era muy doloroso por la formulación oleosa; era hasta 10 dias por que alcanzaba la concentración y luego se podían ir dejando más espaciadas por semanas e inclusive mensual.
•    Acido fólico: 1 a 5 mg/día. Aun no está clara la dosis adecuada, en niño es 1 mg día por medio, esto se debe a que los requerimientos tanto del adulto como del niño son bajos (500-400ugr). Esto debiese darse por 2-3 meses al igual que el hierro para reponer las pérdidas. Para crónicas, el ac fólico también debiese ser crónico

Anemia por enfermedad crónica
•    Es la más frecuente en paciente hospitalizado y la 2° en ocurrencia en la población general
•    Su severidad es proporcional a la enfermedad de base, normalmente es leve o moderada
•    Esta generada por una serie de eventos citoquimicos y que fisiopatológicamente falla la producción eritrocitaria, además de una alteración del metabolismo del hierro

Flujograma


Normalmente hay que ver el índice de reticulocitos:
•    Cuando están aumentados se debe a : sangrado agudo, hemolisis, hiperesplenismo
•    Si están disminuidos y están asoaciados a anomalías en leucocitosis y plaquetas: se piensa en infiltraciones (cáncer), e infiltración o mielodistrofia, siendo estas dos ultimas menos frecuentes. En niño siempre pensar en Leucemia
•    SI están disminuidos y el perfil de hierro es normal: tendremos la anemia por enfermedad crónica. Tambien es posible que haya una anemia normo/normo por carencia de hierro pero normalmente están asociadas (llamándose anemia mixta).

Lo que va a ocurrir es que hay bajos niveles de hierro transitando por el plasma pero los depósitos son normales o aumentados, lo que genera anemia normocitica normocromica (pudiendo ser en un 30% microcitica e hipocromica, ya que podría ser mixta)

Patogenia:
•    IL-1: inhibe la proliferación de células progenitoras, frenando las Stem cell de los eritroblastos,  y además altera el metabolismo del hierro (su uso normal por estas células)
•    También interfiere frenando y alterando: Interferón gama y TNF

Estos fenómenos generan una disminución de la eritropoyetina (proteína que se produce en el riñón. Que genera aumento de la producción de los GR)

Se altera el metabolismo del hierro ya que:
•    Existe un bloqueo en la entrega de hierro por el sistema retículo endotelial
•    Aumento de la Hepsidina, por lo que disminuye la absorción intestinal
La vida media del glóbulo rojo esta levemente disminuido, pero en transfusiones viven lo normal. Por lo cual se pensó que la alteración es en el ambiente, pero aun no se dilucida.

Clínica:
•    Anemia es típicamente leve a moderada
•    Asintomática y de curso estable (que se detecta con exámenes)
•    VCM normal o disminuida levemente
•    Ferritina suele estar aumentada
•    Ferremia disminuido
•    Saturación de transferrina también disminuido

Tratamiento:
Manejar la enfermedad de base que la está produciendo.
Sin mayor implicancia salvo que sea otra la causa.

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