EL CONSEJO GENÉTICO EN ONCOLOGÍA
El consejo genético como proceso asistencial.
El cáncer por definición es una enfermedad genética, pero en la mayoría de los casos, se considera de carácter esporádico, es decir, no existen patrones de herencia mendeliana francos.
Sólo entre un 5-10% de los casos corresponden a trastornos con un patrón de herencia claro; aunque hasta en un 20% de todos los cánceres que se atienden en una consulta de Oncología presentan datos familiares de agregación.
El consejo genético como proceso asistencial.
Las familias con sospecha de síndrome hereditario de cáncer, deben ser asesoradas en la UNIDAD DE CONSEJO GENÉTICO (UCG) 
El consejo genético como proceso asistencial.
Las UCG son áreas de trabajo que dedican su labor asistencial e investigacional al CANCER HEREDITARIO y al ASESORAMIENTO GENÉTICO.

Estructura de la UCG.
AREA CLÍNICA
En este entorno se procederá a realizar el asesoramiento propiamente dicho.
Debería ser un área tranquila del hospital, donde se pudiesen visitar varias personas a la vez (miembros de la misma familia), en un entorno lo más relajado para ellas.
Sería de interés evitar la sensación de la típica consulta médica, dado que el perfil de la persona que acud a estas consultas es joven y sano, con lo que un aspecto demasiado medicalizado del ambiente de asesoramiento puede conllevar un estrés añadido al ya propio de aquel que consulta.
AREA DE LABORATORIO
En ella se procederá al manejo de muestras tanto para estudio asistencial de las mismas: determinación de mutaciones germinales en genes de predisposición a cáncer que nos permitan asesorar a aquellas familias de riesgo; así como la realización de estudios de investigación.
Debe existir un canal de comunicación fluído entre el laboratorio y el área asistencial que permita discutir las dudas que puedan surgir durante el proceso de análisis molecular.

AREA DE REGISTRO
Debería estar situado en las unidades de referencia. Su objetivo es claro: recoger la incidencia y prevalencia de estos síndromes en el área de trabajo de la unidad, de manera que nos permita conocer la incidencia real de éstos, así como orientar las líneas estratégicas a desarrollar en un futuro hacia esa población en función de las necesidades reales de la misma.

El consejo genético como proceso asistencial.
Las UCG son áreas de trabajo que dedican su labor asistencial e investigacional al CANCER HEREDITARIO y al ASESORAMIENTO GENÉTICO.

CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:
No se trata de una consulta única, donde se le cuente a la persona qué riesgo tiene y qué medidas puede tomar para manejarlo.
Es un proceso mucho más complejo que puede llevar horas de entrevista y días distintos de asistencia hasta llegar al final de dicho asesoramiento.
De manera didáctica, estas serían las distintas fases de ese proceso:
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:
En esta visita se procede a evaluar si nos encontramos realmente ante un proceso de cáncer hereditario o familiar.
Para ello debemos recoger de manera detallada el árbol genealógico de la persona que consulta; en él recogeremos todos los datos referentes a la historia oncológica de la familia (tipos de cánceres, quién los ha padecido, a qué edad, si ha fallecido (edad), …)
De igual manera, recogeremos datos de otras patologías que puedan relacionarse con síndromes hereditarios concretos y que nos puedan ayudar a encuadrar a esa persona en un síndrome exacto.
También se procederá a recoger datos de filiación y hábitos de salud.
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:
Tras conocer si esa persona realmente presenta una sospecha de síndrome hereditario concreto, procederemos a localizar ese síndrome con nombre propio; se le explicará a esa persona qué aspectos clínicos, moleculares y de manejo médico son característicos del mismo para que, con esa información, comprenda hasta qué punto la medicina puede ayudarle en el manejo de riesgo de esa enfermedad, así como orientarle sobre la necesidad o no de realizar un test genético.
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:
Es conveniente conocer que sólo en algunos síndromes hereditarios conocemos qué genes están implicados y que , de ellos, sólo vamos a poder realizar ese estudio de manera asistencial en un porcentaje pequeño de los mismos.
Además, en ocasiones, aunque conozcamos el gen alterado que produce la enfermedad y podamos realizar su análisis de manera asistencial, es importante que el probando conozca que en ocasiones no nos va a permitir tomar medidas preventivas eficaces dadas las características de los tumores que produce ese síndrome.
Si tras la explicación de estos aspectos, el probando decide someterse al test, debe firmar un CONSENTIMIENTO INFORMADO.
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:

Se procede a la extracción (normalmente de sangre) para el estudio de los genes que puedan estar implicados en el síndrome que se sospecha.
Es fundamental una buena coordinación entre la enfermera que realiza la extracción y el laboratorio que recibe la muestra para que no se produzcan situaciones de malas filiaciones o intervenciones en el proceso que alteren la calidad del material genético que vamos a estudiar.
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:

Se procede a explicar el resultado del test.
Se realiza un recordatorio del síndrome que se sospecha y de las implicaciones que  tiene conocer el resultado del test tanto para el probando como para el resto de la familia.
Se aclaran las dudas en cuanto a la terminología expresada en el informe de laboratorio.
Con la idea clara sobre lo que significa cada resultado, empezaremos a comentar las distintas opciones de manejo a la hora de intentar reducir el riesgo o detectar de manera precoz el cáncer.
También se informa de la posibilidad de que otras personas de su familia se encuentren en riesgo y de que sería conveniente que contactase con ellas para que inicien el proceso de asesoramiento si así lo consideran oportuno.
CARACTERÍSTICAS DEL PROCESO ASISTENCIAL:

Se asientan las recomendaciones definitivas sobre las medidas a tomas y se evalúa el impacto psicológico que el resultado del test ha producido.

Lo habitual es que tras esta visita, la persona se dé de alta para seguir el proceso de manejo médico en manos de los profesionales que participan en su seguimiento aunque la tendencia de las UCG es hacerse cargo del seguimiento integral de estas personas de manera indefinida.
ASPECTOS CLÍNICOS DEL TEST GENÉTICO:

El hecho de poder conocer si una persona es portadora de una mutación germinal en un gen de predisposición a padecer cáncer es esencial en el manejo de la misma y su familia.
Sin embargo, en los síndromes más prevalentes y en los cuales conocemos los genes implicados en el desarrollo de estas enfermedades, no podemos detectar la alteración que buscamos en la totalidad de los casos.
        Ejemplo: en el síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario, la posibilidad de detectar una mutación en los genes BRCA1 y 2 en familias de alto riesgo ronda el 50%; o lo que es lo mismo, en 1 de cada 2 familias, que cumplen los criterios de cáncer hereditario no vamos a ser capaces de detectar la alteración.
            … ¿POR QUÉ OCURRE ESTO?
… ¿POR QUÉ OCURRE ESTO?

PROBLEMAS CON LAS TÉCNICAS DE ANÁLISIS MOLECULAR: ninguna técnica es perfecta por lo que, en ocasiones, podremos no detectar la alteración aunque se halle presente. En función del tipo de técnica reduciremos el porcentaje de falsos negativos en estas familias.
SELECCIÓN EQUÍVOCA DEL PROBANDO: no se debe realizar el test genético a la primera persona e la familia que acude a nuestra consulta por el hecho de que pertenece a una familia de riesgo; es esencial que seleccionemos a aquella persona que claramente tenga más posibilidades de er portadora de la mutación. Para ello intentaremos que el test se realice de inicio a:
Aquel individuo que ha padecido el cáncer.
Que el tipo de cáncer sea uno de los que definen el síndrome
A ser posible, el que lo haya padecido a edad más joven.           
… ¿POR QUÉ OCURRE ESTO?
3. FENOCOPIAS: es habitual que se piense que todos los cánceres que existen en una familia con predisposición son debidos a mutaciones germinales. Sin embargo, en una familia de este tipo pueden existir casos de cáncer esporádico que llevan a error a la hora de decidir quién es el miembro más adecuado de una familia a la hora de determinar si existe o no una mutación germinal en un de susceptibilidad al cáncer.
4. IMPLICACIÓN DE GENES DESCONOCIDOS: lamentablemente, nuestros conocimientos actulaes sobre la genética del cáncer hereditario, no llega ni de lejos a explicar molecularmente por qué se producen esos tumores. Existen otros genes, aún no identificados, implicados en el desarrollo de estos síndromes.       
INTERPRETACIÓN DEL RESULTADO
INTERPRETACIÓN DEL RESULTADO
Podemos clasificar los resultados obtenidos en los test genéticos en dos grandes grupos:
TEST INFORMATIVOS: es aquel resultado que nos permite asesorar correctamente a la persona que se ha realizado dicho test; dentro de este grupo hay dos opciones:
VERDADERO POSITIVO: es aquella situación en la que detectamos una mutación patogénica.
VERDADERO NEGATIVO: es aquella situación en la que, conociendo previamente la mutación patogénica de la familia, no se detecta la mutación en la persona que consulta. En este caso el riesgo de padecer tumores es similar al de la población general.
TEST NO INFORMATIVOS:
No detectar mutación patogénica en el probando.
Detectar alteraciones de significado incierto.
INTERPRETACIÓN DEL RESULTADO
Podemos clasificar los resultados obtenidos en los test genéticos en dos grandes grupos:
TEST INFORMATIVOS: es aquel resultado que nos permite asesorar correctamente a la persona que se ha realizado dicho test; dentro de este grupo hay dos opciones:
VERDADERO POSITIVO: es aquella situación en la que detectamos una mutación patogénica.
VERDADERO NEGATIVO: es aquella situación en la que, conociendo previamente la mutación patogénica de la familia, no se detecta la mutación en la persona que consulta. En este caso el riesgo de padecer tumores es similar al de la población general.
TEST NO INFORMATIVOS:

No detectar mutación patogénica en el probando.
Detectar alteraciones de significado incierto.
SINDROME DE CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO
ALGUNAS CONSIDERACIONES
La mayoría de los cánceres de mama y ovario son esporádicos y se producen en mujeres que no tienen antecedentes familiares de cáncer de mama.
Tan sólo una pequeña parte de los cáncers de mama y ovario, 5-10%, son atribuíbles a una mutación en la línea germinal de genes específicos de susceptibilidad a cáncer con una penetrancia elevada, como BRCA1 y BRCA2, de transmisión autosómica dominante.
Un pequeño número de casos, <2%, se puede atribuir a otros genes: p53, PTEN, MSH2, MLH1, STK11.
15-20% de los cánceres de mama presentan agregación familiar:
No hay transmisión AD de características mendelianas
No es de inicio tan precoz
Puede deberse a interacciones de múltiples genes y factores ambientales o bien a un único gen de susceptibilidad al cáncer con una penetrancia baja
No suele observarse en cáncer de ovario.

HERENCIA Y PATOGENIA
BRCA1 y BRCA2 se heredan de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta.
Hombres y mujeres pueden heredar y transmitir la mutación.
La probabilidad de adquirir la mutación en la descendencia es del 50%.
Los individuos con mutación heredan una PREDISPOSICIÓN y no el cáncer en si.
La mutación que se hereda es de carácter germinal.
Es necesaria una segunda mutación, de carácter somático, en el tejido donde se va a desarrollar el tumor, para que éste aparezca.
HIPOTESIS DE LOS DOS IMPACTOS DE KNUDSON (1971).

GENES BRCA1 / BRCA2
BRCA1 se localiza en CR17q.
Una mutación implica un riesgo de Ca mama de un 50-85%, a lo largo de la vida, siendo en la población general de 7-10%.
La probabilidad de tener un segundo primario se eleva a un 40-60%y
La probabilidad de Ca ovario es de 15-45% siendo de 2% en la población general.
En los varones se eleva el riesgo de Ca próstata.
En ambos sexos se eleva el riesgo de Ca páncreas.
GENES BRCA1 / BRCA2
BRCA2 se localiza en CR13q.
Una mutación implica un riesgo de Ca mama de un 50-85%, a lo largo de la vida, siendo en la población general de 7-10%.
La probabilidad de Ca ovario es de 10-20%, inferior a lo observado en BRCA1..
En los varones se eleva el riesgo de Ca mama y Ca próstata.
En ambos sexos se eleva el riesgo de Ca páncreas.
GENES BRCA1 / BRCA2
Son genes implicados en el mantenimiento de la integridad genómica al detectar y reparar el DNA dañado.
CRITERIOS PARA REALIZAR EL TEST GENÉTICO BRCA
Un único caso que tenga cáncer con alguna de estas características:
    Mama bilateral/ Dos primarios ipsilaterales/ Mama y ovario en la misma mujer.
    Mama u ovario antes de los 45 años.
    Mama en el varón
Dos casos:
    Dos casos de mama, uno de ellos antes de los 50 años (los familiares deben ser de primer grado entre ellos).
    Mama antes de los 50 años y otro familiar de primer o segundo grado con ovario.
    Dos casos de cáncer de ovario a cualquier edad, en familiares de primer o segundo grado entre ellos.
Tres casos:
    Tres o más casos de cáncer de mama (siendo dos de ellos familiares de primer grado entre ellos) u ovario en familiares de primer o segundo grado, el cáncer de ovario cuenta a cualquier edad.
Otros casos:
    Si existen dudas, la derivación a la Unidad de Consejo Genético está siempre contemplada.
Consideramos familiares de primer grado: padre, madre, hermanos, hijos.
Consideramos familiares de segundo grado: abuelos, tíos, primos en la misma rama familiar (paterna o materna).
PROTOCOLO VISITA POST-TEST
RESULTADO NEGATIVO: debe considerarse no informativo, a no ser que se trata del estudio en un sano de una mutación puntual ya conocida en la familia. Ante el resultado negativo debe indicarse que la familia presenta un riesgo de predisposición genética que no ha podido ser identificado. El Consejo Genético y las opciones de reducción de riesgo para estos individuos debe ser individualizado, teniendo en cuenta los antecedentes patológicos personales y familiares.
RESULTADO DE VARIANTE DE SIGNIFICADO INCIERTO: generalmente se trata de mutaciones de tipo missense cuyos efectos no son seguros. Se suele indicar estudio de segregación familiar, mediante la realización del test genético a familiares afectados y no afectados con objeto de determinar si la mutación se segrega o no con los casos de cáncer.
RESULTADO QUE NO QUIERE SER CONOCIDO: es posible  también determinar el riesgo de desarrollar cáncer en una persona que no quiera someterse al test genético o quiera conocer su resultado. El test genético puede a veces, pero no siempre, mejorar la estimación del riesgo. Si una persona no se realiza el test genético, pero tiene parientes cercanos o múltiples familiares que han padecido cáncer de mama a una edad temprana (<40 años) o cáncer de ovario a cualquier edad, es importante comenzar la vigilancia de ambos tumores a una edad 10 años inferior a la del caso más joven.
RESULTADO POSITIVO = PORTADORA DE MUTACIÓN: es necesario conocer que la eficacia de las intervenciones en este grupo de individuos no ha sido bien establecidas por estudios aleatorizados ni estudios de casos-control en mujeres de alto riesgo ni en mujeres portadoras de mutaciones en BRCA.


    El objetivo es: prevenir el cáncer o hacer un diagnóstico precoz.
    No es posible establecer recomendaciones categóricas sobre qué opción es la más conveniente para cada paciente.
    El asesoramiento debe ser siempre individualizado, dando pautas orientativas y permiento entrar en la discusión al equipo oncológico que trata habitualmente a la paciente en los casos y al equipo de ginecología en el caso de las sanas.
OPCIONES BARAJADAS EN EL ASESORAMIENTO
            VIGILANCIA de la mama: autoexploración mamaria, exploración clínica y exploraciones radiológicas.
        La autoexploración mamaria se hace una semana después del ciclo menstrual.
        Exploración clínica desde los 25 años.
        Mamografía, ecografía mamaria o RM mama dependiendo de las características clínicas y personales del caso. La periodicidad será anual o inferior si existen lesiones sospechosas.
    VIGILANCIA del ovario: no hay datos que demuestren que los métodos existentes para la detección precoz reduzcan la mortalidad por cáncer de ovario. Se recomienda, no obstante:
        Ecografía ovárica una vez al año,
        Exploración pélvica
        Determinación de CA-125 anual.
    VIGILANCIA EN VARONES: exploración anual mediante tacto rectal y determinación de PSA anual para vigilar el riesgo incrementado de cáncer de próstata.
    CIRUGÍA DE REDUCCIÓN DE RIESGO:
        La mastectomía total es más eficaz que la mastectomía subcutánea.
        Salpingo-oforectomía bilateral, en torno a los 35-40 años, cuando se hayan satisfecho los deseos genésicos.
    QUIMIOPREVENCIÓN:
        SÓLO PARTICIPANDO EN ENSAYOS DE QUIMIOPREVENCIÓN.
CÁNCER DE COLON HEREDITARIO NO POLIPÓSICO O SÍNDROME DE LYNCH
CRITERIOS PARA TEST
Deben estar afectadas al menos dos generaciones sucesivas.
Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.
Uno de los casos con cáncer debe estar diagnosticado antes de los 50 años.
Exclusión de PAF.
A ser posible confirmación histológica de los tumores.
    Pueden ser tres casos de cáncer de colon o tres casos de tumores asociados.
    Un solo caso de cáncer colorrectal o de endometrio en <45 años
    Dos tumores de colon o asociados, en la misma persona.
    Cáncer de colon con alteraciones en las proteínas MMR por IHQ.
    Individuos con adenomas colorrectales antes de los 45 años.
Otros casos:
    Si existen dudas, la derivación a la Unidad de Consejo Genético está siempre contemplada.
Se consideran tumores asociados: endometrio, gástrico, ovario, páncreas, uréter/pelvis renal, vía biliar, intestino delgado, cerebrales, adenomas de glándulas sebáceas y queratoacantomas.
GENES ESTUDIADOS
Se estudia de forma habitual MLH1-MSH2-MSH6:en estos genes se encuentran la mayoría de las mutaciones detectadas en sdr de Lynch.
    Un pequeño número de casos, menor al 1% de síndrome de Lynch, puede atribuise a otros genes PMS2.
Actualmente se encuentran en investigación otras estrategias diagnósticas como el estudio de hipermetilación del promotor de MLH1, o el análisis de la variante V600E de BRAF en tumores con inestabilidad de microsatélites.
Se reconoce como entidad el CÁNCER COLORRECTAL FAMILIAR TIPO X: son familias con criterios de Ámsterdam pro sin mutaciones germinales en los genes del sistema MMR. Es un área de investigación conocer los genes implicados en su etiología.
PROTOCOLO DE VISITA POST-TEST
RESULTADO NEGATIVO: debe considerarse no informativo, a no ser que se trata del estudio en un sano de una mutación puntual ya conocida en la familia. Ante el resultado negativo debe indicarse que la familia presenta un riesgo de predisposición genética que no ha podido ser identificado. El Consejo Genético y las opciones de reducción de riesgo para estos individuos debe ser individualizado, teniendo en cuenta los antecedentes patológicos personales y familiares.
RESULTADO DE VARIANTE DE SIGNIFICADO INCIERTO: generalmente se trata de mutaciones de tipo missense cuyos efectos no son seguros. Se suele indicar estudio de segregación familiar, mediante la realización del test genético a familiares afectados y no afectados con objeto de determinar si la mutación se segrega o no con los casos de cáncer.
RESULTADO QUE NO QUIERE SER CONOCIDO: es posible  también determinar el riesgo de desarrollar cáncer en una persona que no quiera someterse al test genético o quiera conocer su resultado. El test genético puede a veces, pero no siempre, mejorar la estimación del riesgo. Si una persona no se realiza el test genético, pero tiene parientes cercanos o múltiples familiares que han padecido cáncer de colon a una edad temprana (<45 años), es importante comenzar la vigilancia con colonoscopias a una edad 10 años inferior a la del caso más joven.
PROTOCOLO DE VISITA POST-TEST
RESULTADO POSITIVO = PORTADOR DE MUTACIÓN: un estudio con seguimiento de 15 años, demostró que el cribado mediante colonoscopia cada 3 años se asocia a una disminución del 62% en la incidencia de CCR y del 65% en la mortalidad global, comparado con la no realización de cribado.
    Se RECOMIENDA realizar  colonoscopia a partir de los 20-25 años o 10 años antes de la edad de diagnóstico de CCR en el familiar afecto más joven, en función de la situación que se produzca en primer lugar.
    Para las neoplasias extracolónicas, no está demostrada la eficacia de estrategias de cribado. No obstante, se aconseja ecografía transvaginal y CA-125 en mujeres, como cribado endometrial.
    No existe evidencia científica para las medidas quirúrgicas reductoras de riesgo: colectomía extensa, histerectomía.
    Quimioprevención: solo en ensayos clínicos.

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