OBESIDAD Y  ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA (NAFLD)
OBESIDAD Y NAFLD GENERALIDADES
En 1980 Ludwig et al describieron en especimenes de Bx hepática obtenidos de 20 pacientes mujeres, obesas, diabéticas  que consumían poco o nada de alcohol. un espectro patológico caracterizado por :
Profunda infiltración grasa del hígado con alguna evidencia de hepatitis lobular
Necrosis focal
Infiltrados inflamatorios mixtos
Posiblemente cuerpos de Mallory y fibrosis pericelular
La denominaron Esteatohepatitis No Alcohólica (NASH)

OBESIDAD Y NAFLD GENERALIDADES
Autopsia seriadas demostraron que la obesidad está asociada a un incremento del riesgo relativo para cirrosis en seis veces
 La obesidad es frecuentemente acompañada por el síndrome metabólico
 Cuando el síndrome metabólico y el estado inflamatorio se vuelven mas severos, aumenta el riesgo de daño hepático mas serio
Esto probablemente es exacerbado por  la exposición concomitante a otros agentes hepatotoxicos: alcohol, ciertas drogas y virus de hepatitis.
La obesidad fue un  factor predictivo independiente para CHC en cirrosis alcohólica (OR 3.2 con 95%I.C.)  y mas notoriamente en cirrosis criptogenica (OR 11.1 con 95% IC)
OBESIDAD Y NAFLD GENERALIDADES

La obesidad parece incrementar la severidad del daño hepático en pacientes con hepatitis crónica C, enfermedad hepática inducida por  toxinas y en enfermedad hepática alcohólica,
 La obesidad incrementa el riesgo de Insuficiencia hepática fulminante por halotano y otros agentes anestésicos
El sobrepeso / obesidad es un factor de riesgo independiente para fibrosis hepática en ASH y en hepatitis crónica C
El IMC elevado disminuye la respuesta al tratamiento antiviral con interferón
En la cirrosis establecida el sobrepeso / obesidad aumenta significativamente la mortalidad, independientemente del score Child´s Pugh y la edad
La obesidad es la causa de la mayoría de las cirrosis criptogenetica
    
ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA (NAFLD)
Es una entidad heterogénea que oscila entre una esteatosis, como el punto mas benigno del espectro a cirrosis en el extremo opuesto, donde ocurre la mayor morbilidad y mortalidad relacionada al hígado. La esteatohepatitis es un estadio intermedio en este espectro histopatológico
ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA
Incidencia.:
La verdadera incidencia de NAFLD es desconocida
Usando ALT como marcador de NAFLD encontraron en Japón 31 x mil personas/año
Otro estudio en Japón  en personas que acudían a un chequeo de “personas sanas”, reportaron 308 casos de NAFLD entre 3147 que no lo tenían en la evaluación basal durante un seguimiento de 414 días (Ann Intern Med 2005;143(10)722-8). Esto representa un estimado anual de 10%
En un estudio de autopsia de 351  sujetos aparentemente no alcohólicos se encontró NASH en 2,7% de individuos delgados y 18,5% de pacientes obesos
ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA PREVALENCIA
La enfermedad hepática grasa no alcohólica es muy común en la población general y puede afectar cualquier grupo de edad o étnico
Un reciente estudio en USA encontró que 34% de la población adulta general tiene excesiva acumulación de grasa en el hígado
Esta alta prevalencia se relaciona al aumento en la prevalencia de la obesidad, DM2 y síndrome metabólico en general

La mas alta prevalencia está entre 40 y 49 años de edad
NAFLD por US o TAC: 16-23%
Estudios post-mortem.
     NAFLD:15-40%;
     NASH:2-5%
   

ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA PREVALENCIA
La prevalencia es mucho más alta (>90%) en poblaciones especiales: obesos, diabéticos tipo II o pacientes con enzimas hepáticas crónicamente elevadas
En niños:  2.6%
En niños obesos: 22.5% a 52.8%

En un estudio en Japón en adultos sanos utilizando US encontraron 29% de NAFLD


NAFLD Y SINDROME METABOLICO
Mas del 90% de pacientes con NAFLD tienen al menos un criterio del síndrome metabólico (SM) y 1/3 tienen el SM completo ( obesidad central, glicemia en ayunas alterada, HDL colesterol bajo, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial)
La probabilidad de NAFLD aumenta, si aumenta el número y severidad de factores de riesgo metabólico.La prevalencia de NAFLD en obesos es 76% comparado con 16% de los no obesos La prevalencia de NAFLD aumenta de 27% en personas con glicemia en ayunas normal a 43% en los que lo  tienen alterada y 62% en pacientes nuevos con diabetes


ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA ( NAFLD)
SUBTIPOS
Subtipo I :   Esteatosis solo
Subtipo II:   Esteatosis con inflamación no        
                            especifica
Subtipo III:  Esteatosis con o sin inflamación,   
                            con balonamiento de hepatocitos
Subtipo IV: Esteatosis con o sin inflamación,
                            más hialina de Mallory o fibrosis   
                            pericelular


FISIOPATOLOGIA DEL NAFLD PRIMER GOLPE
Es la esteatosis hepática: por imbalance entre la formación y utilización de TG
Esto se produce por una disfunción mitocondrial ( beta-oxidación mitocondrial alterada)
La Resistencia a la Insulina (RI) es un requerimiento esencial e influencia el primer golpe en las siguiente forma:
1.-Activa la secreción por los adipocitos  de adipocitokinas dañinas
2.-Altera la tasa de síntesis de TG por los hepatocitos y su transporte
3.- Incrementa la tasa de lipólisis (hidrólisis de TG a AGL) en la adiposis central, la cual es vaciada en la vena porta donde son procesados en el hígado, exponiendo a este  a niveles excesivos de AGL


FISIOPATOLOGIA DEL NAFLD SEGUNDO GOLPE
 Comprende un insulto secundario, particularmente por las adipocitokinas y especies de oxigeno reactivo, que activan las células esteladas y aumentan la fibrogénesis y la peroxidación lipídica
La inflamación hepática y la fibrosis están asociadas con la presencia y severidad del síndrome metabólico
El tejido adiposo se considera actualmente como un órgano endocrino activo que segrega adipocitokinas: adiponectina, leptina, resistina y FNT-a
El tejido adiposo visceral es biológicamente mas activo que el tejido adiposo subcutáneo y libera una mayor cantidad de adipocitokinas

DIAGNOSTICO DE NAFLD
El Dx de NAFLD requiere la exclusión de abuso de alcohol como la causa de la enfermedad hepática:
Una ingesta diaria de 20 g en la mujer y 30 g en el varón puede ser suficiente para causar enfermedad hepática inducida por alcohol en algunos pacientes.
350 mL (12 onzas) de cerveza, 120 mL( 4 onzas) de vino y 45 mL de licores destilados(1.5 onzas) contienen 10 g de alcohol
NASH (EHNA)
La combinación de
Esteatosis,
Infiltración por mononucleares o polimorfonucleares o ambos, 
Balonamiento de hepatocitos y
Necrosis focal  se conoce como “Esteatohepatitis No Alcohólica”                           
La mayoría de estos pacientes tienen algún grado de fibrosis
DROGAS  COMO CAUSA DE NASH SEVERO
 Citotóxicas/Citostàticas
L-Asparaginasa
Azacitidina
Bleomicin
Metotrexate
Antibioticos
Puromicin
Tetraciclina
Otras Drogas
Amiodarone
Coumadin
Estrogenos
Glucocorticoides
Nutricion parenteral total
CONDICIONES METABOLICAS HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS COMO CAUSA DE NASH SEVERO
ERRORES DEL METABOLISMO
Abetalipoproteinemia
Lipodistrofia generalizada congénita
Hepatoesteatosis familiar
Galactosemia
Enfermedad de almacenamiento de glicógeno
Intolerancia congénita a la fructosa
Homocistinuria
Tirosinemia
DESORDENES METABOLICOS ADQUIRIDOS
Diabetes Mellitus tipo II
Lipodistrofia EII
Bypass yeyunoileal
Kwashhiokor y marasmo
Obesidad
NASH Datos Clínicos y de Laboratorio
La mitad (45-50%) están asintomáticos
La mayoría de pacientes con subtipos de NAFLD exhiben síntomas y signos inespecíficos.
Un pequeño porcentaje y especialmente los niños pueden presentar: dolor en hipocondrio derecho, molestia abdominal
Incidentalmente se puede detectar anomalias de la función hepática o hepatomegalia ( 12-75%)
La más común y frecuentemente la única anormalidad de laboratorio es aumento de TGO, TGP o ambas.
La proporción TGO: TGP >1; pero con el avance de la fibrosis puede revertir.
NASH Datos Clínicos y de Laboratorio
US(S: 89% y E: 93%): hiperecogenicidad, aumento de la ecodensidad  comparado con los riñones y borramiento de estructuras vasculares.
TAC no contrastada y RM buena sensibilidad y especificidad para detectar esteatosis.
La evaluación clínica y de laboratorio tiene un valor predictivo bajo(56%) para el Dx de NASH El Standard de oro para el Dx de NASH es la Bx
NASH Datos clínicos y de laboratorio
En 1999 se desarrolló un modelo multivariado para determinar predictores independientes de fibrosis severa :
- Edad mayor ( 45 años)
    - Diabetes Mellitus tipo II
    - Obesidad (IMC>30kg/m2)
    - Proporción TGO/TGP>1
    - Trigliceridos elevados
    Un paciente con este perfil tiene 66% de chance de tener fibrosis a la Bx hepàtica.

NAFLD Datos Clínicos y de Laboratorio
La asociación de diabetes y obesidad es un factor de riesgo adicional
En pacientes obesos severos con  diabetes:
      - 100% tenían al menos leve esteatosis
      - 50% tenían esteatohepatitis
      - 19% tenían cirrosis


NASH Datos clínicos y de laboratorio
Indicadores de fibrosis significativa .
    Esta combinación es predictivo de NASH
        - Alto indice de resistencia a la insulina
        - Hipertensión sistémica
        - Niveles elevados de TGP
    Esta combinación indica fibrosis significativa:
        - Hipertensión sistémica
        - Niveles elevados de TGP
        - Nivel elevado del peptido C.

NAFLD ¿Quienes progresan? ¿A quienes se tratan?
Esteatosis sola:
    Estudio retrospectivo en 40 pacientes . No mostraron progresión documentada clínica e histológica en el seguimiento. Esto sugiere que enteatosis no alcohólica sola, puede no progresar.
Otro estudio con 132 pacientes de los 4 subtipos de NAFLD, seguidos por una década obtuvo el siguiente resultado. La cirrosis y las muertes relacionadas con el higado fueron casi exclusivamente confinados a pacientes con NASH.
NAFLD ¿Quienes progresan? ¿A quienes se tratan?
Estudio reciente en 22 pacientes con NASH con Bx secuenciales por 5,7 años: el 32% de pacientes tuvieron aumento documentado de score de fibrosis, sugiriendo un curso potencialmente progresivo 

Evidencia indirecta adicional para curso progresivo: pacientes con cirrosis criptogenética tienen alta tasa de recurrencia post-transplante en NAFLD y NASH.
    La recurrencia de NASH fue asociada con Obesidad y Diabetes mellitus tipo II. NAFLD ¿Quienes progresan? ¿A quienes se tratan?
Pacientes con cirrosis criptogenética y CHC pueden presentar perfiles de NAFLD, sugiriendo que CHC puede ser una parte del espectro de resultados potenciales de NAFLD.
“Todos estos datos sugieren que sólo pacientes con NASH tienen un potencial de curso progresivo y será el foco de las intervenciones terapéuticas.”
NAFLD ¿Quienes progresan? ¿A quienes se tratan?
Hay alguna evidencia que factores del huésped como la edad, obesidad y DM2 pueden influenciar la progresión de la enfermedad en NASH
Estudios en Francia y en USA demostraron que:
La edad > a 45-50 años
El IMC > 30 Kg / m2
DM2
    Fueron asociados independientemente con cirrosis en NASH. En ambos estudios los obesos mayores o pacientes diabéticos tuvieron una  fibrosis significativa, que no fue sospechada antes de la Bx

Objetivos terapéuticos en NAFLD y NASH
Teoría patogénica del «Doble golpe»
    1er golpe: lleva a la esteatosis
    2do golpe: lleva a la necroinflamaciòn
La resistencia a la insulina es el primer golpe  lleva a la acumulación de trigliceridos en el hepatocito.
El stress oxidativo efecto citoquina, y toxicidad de ácidos grasos, representan el segundo golpe y pueden llevar de esteatosis a NASH.
Objetivos terapéuticos en NAFLD y NASH
Un potencial 3er golpe: Leptina.
Leptina es una proteina derivada primariamente del adipocito que:
1.- Regula el apetito y el gasto de energía,
2.- Promueve la resistencia a la insulina
3.-Contribuye al stress oxidativo y
 4.-A mejorar la secreción de citoquinas proinflamatorias.
La leptina producida por las células estelares activadas puede contribuir al desarrollo de fibrosis hepática directamente o indirectamente a través del TGF-B1
Objetivos terapéuticos en NAFLD y NASH

1.-Mejorar la sensibilidad a la insulina
2.-Modificar los factores de riesgo  
       metabólico subyacentes
3.-Proteger al hígado del stress oxidativo
        y sus insultos posteriores
Opciones terapéuticas en pacientes con NASH
No está disponible un tratamiento único.
Se recomienda una reduccion gradual y monitorizada del peso corporal ( dieta y ejercicios supervisados)
Reducción del peso en 10% ó más, mejora el nivel de enzimas hepáticas.
Reducciòn de peso demasiado rapida (bypass yeyuno-ileal) puede desarrollar o empeorar NASH La pèrdida de peso acelerada (>1.5 Kg por semana ) està asociada  a un riesgo aumentado de càlculos biliares.
En 24% de obesos mórbidos la pérdida de 1.6 kg/sem produjo inflamacion portal y fibrosis 

“Los pacientes sometidos a règimen para bajar de peso deben hacerse controles de bioquìmica hepàtica mensualmente”
Opciones terapéuticas en pacientes con NAFLD/NASH
El tratamiento farmacologico està reservado para aquellos pacientes en alto riesgo de desarrollar complicaciones: ej  NASH, DM2, obesidad
Metformina mejora significastivamente el nivel de aminotransferasas y reduce la prevalencia del sindrome metabolico, comparado con dieta o vitamina E
Opciones terapéuticas en pacientes con NAFLD/NASH
Atorvastatina por un año produjo una significativa mejoría en la degeneración balonante y el score inflamatorio en 7 pacientes con NASH.

Un estudio randomizado controlado de Gemfribozil en 46 pacientes con NAFLD, demostró una disminución significativa en transaminasas, pero no se tienen datos histológicos.
Opciones terapéuticas en pacientes con NASH
Vitamina E en dosis de 400 UI a 1200 UI al día, normaliza o mejora las enzimas hepáticas y en algunos pacientes mejora la inflamación y la fibrosis, aunque no de forma convincenteBetaina(un metabolito de la colina) y N-acetilcisteina en estudios con muestras pequeñas, observaron mejoría de aminotransferasas y en la histología hepática.Opciones terapéuticas en pacientes con NASH
Troglitazona: estudio en 10 pacientes con Dx por Bx de NASH por 6 meses. Aminotransferasas se normalizan en 7 de 10; pero no hubo una significativa mejoría histológica.
Rosiglitazona y Pioglitazona también han obtenido similares resultados.
Opciones terapéuticas en pacientes con NASH
Ácido Ursodeoxicolico(UDCA) fue evaluado en un estudio piloto controlado en 24 pacientes con NASH, a la dosis de 13-15 mg/kg/día.En ese estudio 16 pacientes tuvieron hipertrigliceridemia y se le administró Clofibrato 2g/día. Hubo una mejoría de los niveles de FA,ALT,AST,GGT y esteatosis en los que recibieron UDCA, lo que no ocurrió en los que recibieron Clofibrato
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