INTRODUCCION
 Las complicaciones de la deficiencia de cobalamina, particularmente las causas neuropsiquiátricas y hematológicas son potencialmente serias.  
Es por ello que la literatura mundial acepta que el tratamiento exógeno es preferible.
En los últimos 10 años se ha generado nuevas definiciones para la deficiencia de cobalamina, dependiendo de la población estudiada y los reactivos usados para este estudio. 
 
Vías metabólicas de ácido fólico y vitamina B 12

Deficiencia de cobalamina
Otros estudios consignan 30% a 40% entre población adulta mayor internada en instituciones o pacientes enfermos y malnutridos. (11, 12)
Utilizando criterios definidos, se encontró que la deficiencia de cobalamina tiene una prevalencia de 5% en un grupo de pacientes ambulatorios y hospitalizados en un hospital de tercer nivel.

Etiología.
Una variedad de desórdenes gastroenterológicos pueden estar asociados a malabsorción de la vitamina B12; los que incluyen desórdenes de la función pancreática exocrina, como es la pancreatitis crónica (usualmente alcóholica), linfomas o tuberculosis intestinal, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple.  (4,8,11,22)
La malabsorción es la causa más frecuente en la población adulta mayor. En un estudio de más de 300 pacientes se reportó que la deficiencia de cobalamina por malabsorción correspondía del 60 a 70% de la población adulta mayor observada, mientras que la anemia perniciosa entre 15–25%. (14,23)
Etiología.
La entidad llamada Malabsorción de Cobalamina fue descripta por primera vez por Carmel en 1995 (22). Se trata de un síndrome caracterizado por la incapacidad del organismo de liberar la sustancia cobalamina de las comidas, o de las proteinas transportadoras intestinales; particularmente por la presencia de hipoclorhidria.
Etiología.
La ingesta en cantidades suficientes de cobalamina en las comidas, y un test de Schilling normal excluyen malabsorción de cobalamina y anemia perniciosa.
Debemos recordar que la cobalamina libre puede ser absorbida mediante el factor intrínseco o por mecanismos de difusión pasiva; ésta es una característica importante de este síndrome de malabsorción, y por ello conviene realizar las pruebas de Schilling derivadas.

La malabsorción de cobalamina de las comidas tiene como entidad primaria a la gastritis atrófica. Mas del 40% de pacientes por encima de los 80 años tienen gastritis atrófica que puede o no estar relacionada a infección por Helicobacter pilori (11,24).  Otros factores son estado de portador de Helicobacter pilori, sobrepoblación bacteriana, los que pueden corregirse con tratamiento antibiótico (24,25).
El tiempo prolongado de ingesta de antiácidos tales como los antagonistas de receptor H2 y los inhibidores de bomba de protones, particularmente en pacientes con Síndrome de Zollinger–Ellison (28,29) y los medicamentos biguanidas: metformina (30–32); contribuyen también con el síndrome de malabsorción.

Metabolismo de cobalamina y función

La absorción depende principalmente del factor intrínseco (FI) el cual es secretado por la mucosa gástrica.  El FI se une a la cobalamina formando un complejo que es absorbido en el ileo terminal.  Este mecanismo es el responsable de la absorción de por lo menos el 60% de cobalamina oral.
Una vez metabolizada, la cobalamina funciona como cofactor y coenzima en una variedad de reacciones bioquímicas, incluyendo reacciones bioquímicas del ADN, incluyendo la síntesis del ADN, la síntesis de metionina desde la homocisteína y la conversión de homocisteína a propionil-succinil coenzima A  (4, 8, 9).
ANEMIA
Es interesante señalar que 1 a 5% de cobalamina libre ( o cobalamina cristalina) es absorbido a través de todo el recorrido del intestine mediante difusión pasiva. Este tipo de absorción justifica el uso de la vía oral para el tratamiento de esta deficiencia. (17, 18)

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS
Medio ambiente.
Estilos de vida.
         La deficiencia de vitamina B12 es inusual en jóvenes excepto en     vegetarianos estrictos de largo plazo.
    Una dieta típica de Occidente contribuye con 3 a 30 mg de cobalamina por dia     basado en las recomendaciones dietéticas permitidas por la Asociación de      Nutrición y Alimentos  del Instituto de Medicina Americano.El requerimiento     del adulto promedio es de 2.4 mg por día y de 2.6 a 2.8 durante la gestación.
Factores Hereditarios (consejo genético).
ANEMIA
Síntomas y signos.
La presentación clínica es polimórfica y varía según la severidad; desde fatiga hasta neuropatía sensorial, glositis atrófica  (glositis de Hunter) o  macrocitosis aislada y/o hipersegmentación de neutrófilos hasta desórdenes severos como esclerosis del cordón espinal, anemia hemolítica y pancitopenia.
Frecuentemente los signos neurológicos preceden la anormalidad hematológica o continúan aislados. 
ANEMIA
En una serie de 92 pacientes con deficiencia de cobalamina por malabsorción, se halló al menos una característica clínica, o hematológica en el 70% y  76% de pacientes, respectivamente.  
Exhibiendo una variedad de condiciones neurológicas tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, stroke, Enfermedad de Parkinson  y depresión; algunos estudios no encuentran resultados satisfactorios cuando administran en forma exógena cobalamina a los pacientes con demencia
b.  Correlación Cronológica y características asociadas.

Usualmente la clínica del paciente con deficiencia de cobalamina se inician tardíamente.

ANEMIA
CRITERIOS CLÍNICOS de sospecha:
Enfermedad gastrointestinal, incluyendo glositis, disturbios del gusto,    cirugías previas, malabsorción.
Enfermedad neurológica incluyendo neuropatía periférica, enfermedad desmielinizante del cordón espinal, pérdida de la agudeza visual.
Desórdenes psiquiátricos incluyendo demencia, deficiencias mentales, confusión, depresión.
Malnutrición incluyendo retardo del crecimiento en niños y en vegetarianos.
Historia de abuso de alcohol.
Enfermedad auto-immune de tiroides, adrenal o paratiroides.
Hipogamaglobulinemia.
Historia familiar de anemia perniciosa.
Infertilidad, cuando las causas anatómicas han sido excluídas.
Enfermedad hematológica conocida, tales como anemias hemolíticas, mielofibrosis, etc.
Drogas recibidas, tales como anticonvulsivantes (fenitoína, etc), inhibidores de dehidrofolato reductasa  (metotrexate, trimetroprim, pirimetamina), inhibidores de bomba de protones o receptores H2.
Enfermedades metabólicas heredadas.
ANEMIA
CRITERIOS LABORATORIALES
Macrocitosis
Anemia inexplicable
Citopenias
Medición de valores directos o indirectos de cobalamina.
ANEMIA
Definición de deficiencia de cobalamina(vitamina B 12) (7,8)Niveles séricos de cobalamina < 150pmol/lycaracterísticas clínicas y/o hematológicas relacionadas a deficiencia de cobalamina.Niveles séricos de cobalamina   < 150pmol/l  (<200pg/ml)(en dos ocasiones diferentes)Niveles séricos séricos de cobalamina < 150pmol/lyNivel de homocisteína sérica >13mmol/l  oNiveles de ácido metilmalónico >0.4mmol/l (en ausencia de falla renal y deficiencias de folato y vitamina B6)Niveles séricos holotranscobalamina inferiores a <35 pmol/l.

Los dos test no deben compartir causas de falsos positives. Por ejemplo el tHcy y los niveles de MMA son un par insatisfactorio, porque ambos incrementan en presencia de insuficiencia renal. La cobalamina y la holo-transcobalamina II, no son un buen par porque reflejan facetas de la cobalamina circulante. Un par aceptable, en cambio,  es la cobalamina y el ácido metilmalónico séricos.
ANEMIA
El ácido metilmalónico, la tHcy, y la cobalamina se requieren para el screening de estos pacientes.
Una segunda estrategia o modificación de la primera estrategia pero dirigida al contexto del paciente

El paciente con signos y síntomas típicos

Diagnosticada la deficiencia de cobalamina, la causa de fondo debe ser detectada.
La malabsorción de cobalamina libre explica más del 90% de las deficiencias clínicas.
Enfocando mejor este desorden, sea malaborción vs otra causa.



. Diagnóstico Diferencial
Síndrome mielodisplásico
Gestación
Neoplasias.
Déficit de ácido fólico.

EXÁMENES AUXILIARES
Hemograma:
- Macrocitosis con un Volumen corpuscular medio > 100 fL, y generalmente la
hemoglobina corpuscular media está elevada.
- Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusión: en el frotis de sangre periférica (Howell- Jolly y anillos de Cabot)
-.

Incremento del índice de anisocitosis.
- Leucopenia en casos severos.
- Un signo precoz de megaloblastosis carencial es la hipersegmentación de los
   Neutrófilos.
- Recuento de plaquetas: no suele alterarse pero puede haber trombocitopenia severa.
La hematimetría es útil para el seguimiento.

El aspirado de médula ósea: es hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides, núcleos de aspecto inmaduro y citoplasma hemoglobinizado. Los precursores granulocíticos de gran tamaño (metamielocitos gigantes)
así como megacariocitos.
Bioquímica:
Cobalamina sérica: debe ser menor de 200 pg/ml, valor que debe demostrarse en al menos dos determinaciones separadas(13) (Normal: 150- 900 pg/ml).
Otras pruebas más sensibles pero más costosas consisten en la cuantificación de ácido metilmalónico y de homocisteína(5), ambos se encuentran elevados en la carencia de cobalaminas, mientras que solo la homocisteína sérica se halla elevada en la carencia de folatos(10

La medición de holo- transcobalamina ha sido propuesta recientemente como un marcador precoz de la función de cobalamina, estudio que ha sido evaluada sólo en adultos.
Los niveles de ácido fólico en sangre deben ser inferiores a 4 ng/ml(13). Algunos autores recomiendan la determinación de folato eritrocitario debido a que es más específico ya que no se encuentra influenciado por la dieta, sin embargo la técnica es engorrosa y no suele estar disponible.

Otros exámenes a solicitar de acuerdo a la utilidad clínica de cada caso son:
HOMOCISTEINA PLASMATICA TOTAL (tHcy): La elevación de tHcy es un indicador clínico muy sensible de la deficiencia de cobalamina. Los niveles se elevan muy temprano en el curso, precedente a los síntomas, y progresa en la medida que empeora la deficiencia.
.

Y no se recupera hasta que se administre la terapia con cobalamina. Sin embargo, su imperfección es su pobre especificidad.  La deficiencia de cobalamina da cuenta de una minoría con niveles tHcy altos, las causas más comunes por las que se puede confundir pueden estar ocultas, por ejemplo; deficiencia de folatos, alcoholismo, y una historia personal y características del estilo de vida. El intervalo de referencia no se encuentra aceptado universalmente, y los niveles de creatinina deben ser tomados en cuenta cuando existe una pequeña elevación de tHcy.

Los métodos generalmente son confiables, y los costos han descendido en forma importante. Como sea, una colección inapropiada de la muestra o del proceso son las causas más importantes de un leve elevación del dosaje. El plasma anticoagulado, no el suero, debe ser usado y centrifugado por lo menos 1 hora (los niveles séricos se elevan tanto al 10% por hora en demora). Estos requerimientos no son siempre son alcanzados, y escapan de la atención del médico que solicita el examen.

Metilmalónico Ácido (MMA)
La elevación del ácido metilmalónico es por lo menos tan sensible como el dosaje de homocisteína (tHcy) y es más específico lo que favorece su uso.  Existen otras causas elevación del ácido metilmalónico. El estatus de la función renal debe ser tomada en cuenta. Los intervalos de referencia, muy similar a los de tHcy, continúan siendo controversiales; y han decaído en los últimos años, siendo necesario interpretar infomación antigua con cautela e historia clínica de los pacientes.  Las mayor limitación en el uso del MMA es su uso práctico, la complejidad del ensayo, alto costo, disponibilidad limitada y la demora en el tiempo al resultado.

Holo-transcobalamina II: La mayor parte de cobalamina sérica es transportada por la transcobalamina (TC) I, también llamada haptocorrina, proteína que no entrega la cobalamina a los tejidos. Por lo tanto, la medición de transcobalamina II, unida a un mínimo de cobalamina disponible inmediatamente a los tejidos es teóricamente muy atractiva; como marcador de una deficiencia leve de cobalamina y como un método superior a la prueba de Schilling.
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