El colesterol se asocia a algunas patologías, sobre todo a enfermedades coronarias, en términos generales es el lípido natural más conocido. Se puede incorporar a través de dos vías: la dieta o a través de la síntesis endógena. Los mecanismos de síntesis van a depender de la dieta. Hay una fuerte correlación del nivel de colesterol en la sangre (especialmente el LDL) y del nivel de incidencia de enfermedades cardiovasculares, también está el colesterol “bueno”, el HDL. El colesterol es una molécula esencial en muchos animales, en el hombre es precursora de otras moléculas como hormonas esteroideas, de vitaminas y participa en la síntesis de membranas celulares. La biosíntesis del colesterol es compleja, energéticamente cara (ATP) porque la estructura del colesterol es muy grande, por lo que requiere de una serie de pasos e intermediarios, es por esto que la síntesis depende de lo que ingerimos: no se va a sintetizar si ya hay colesterol disponible.
El precursor es el Acetil CoA, específicamente su parte acética que es el acetato, el cual pasa a mevalonato o ácido mevalónico. Esta reacción es importante ya que es una de las etapas limitantes de la síntesis, está controlada por la enzima HMG CoA Reductasa, ésta cataliza la reacción y es muy importante (va a ser preguntada en la prueba). Por lo tanto, el paso de Acetil CoA a mevalonato está regulado. Luego se forman los isoprenos activados, como el isopentenil y el dimetilalil. Éstos se van condensando con bastante gasto de ATP, para formar moléculas más complejos hasta llegar a esta molécula larga que es el escualeno. En mamíferos el escualeno es un intermediario para formar lanosterol y luego colesterol, pero en plantas es intermediario para formar estigmasterol que tiene funciones en los vegetales, y en hongos para formar ergosterol, el cual forma parte de su estructura.

Todo este proceso puede dividirse en dos etapas: la primera es la formación de isoprenos activados y la segunda comienza de isoprenos activados, los condensa y llega a la formación del colesterol.


Se sintetiza colesterol en una gran cantidad de células pero sobre todo en las hepáticas, una parte queda en la membrana de estos hepatocitos y el resto es exportado. El colesterol sale del hígado como colesterol biliar, como ácidos biliares o como ésteres de colesterol, éstos últimos pueden quedar almacenados en el hígado o salir de éste. Es a través de la bilis cómo se libera este colesterol. Los ácidos y las sales biliares (derivan de los ácidos biliares), derivados del colesterol, son relativamente hidrofílicos y ayudan a la digestión de los lípidos. Los ésteres de colesterol se sintetizan en el hígado por la acción de la enzima Acil CoA Colesterol Acil Transferasa (ACAT), ésta convierte al colesterol en una molécula más hidrófoba pegándole ácidos grasos que le otorguen mayor hidrofobocidad, de manera que debe ser transportada a través de lipoproteínas (porque ya no es hidrosoluble). Entonces, el colesterol se almacena como éster de colesterol porque esta enzima lo esterifica pegándole un ácido graso para que no sea soluble y para ser transportado como éster de colesterol debe asociarse a lipoproteínas plasmáticas (que “ocultan” la parte hibrófoba) y son transportados como partículas de lipoproteínas para poder ir hacia tejidos que lo puedan necesitar. Estas lipoproteínas, antes de que se una el colesterol, se llaman apolipoproteínas.
Las lipoproteínas forman grandes complejos esféricos y hay de distintos tipos, por ejemplo esta es una partícula de LDL. En el núcleo de este complejo queda la parte hidrófoba (fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol, triacilgliceridos) formando un conglomerado de lípidos, y en la parte externa van los aminoácidos (recordar que hay una parte proteica) con cadenas laterales polares hidrofílicas. La parte proteica es una apolipoproteína (ApoB, ApoC, etc…), en ella se comienzan a empaquetar moléculas lipídicas. Los fosfolípidos no se agrupan en bicapa como en una membrana, sino en una monocapa.


Hay diversos tipos de lipoproteínas: quilomicrones, VLDL (de muy baja densidad), LDL y HDL. Estas proteínas se diferencian en la apolipoproteína que la forma y en la distinta combinación de lípidos. Tienen distinta densidad porque están compuestas por distinto porcentaje de lípidos. Estas lipoproteínas tienen además distintas funciones, por ejemplo los quilomicrones se relacionan con el transporte de triglicéridos, mientras que las LDL son las que más colesterol tienen, es por esto que se asocia un alto nivel de LDL con alto riesgo de enfermedades coronarias.
Quilomicrones
• Son las lipoproteínas de mayor tamaño, pero menor densidad
• Transportan principalmente triglicéridos
• Se sintetizan en el intestino en células epiteliales y mueven los triglicéridos de la dieta
• Normalmente llegan al hígado (por el torrente sanguíneo) donde entregan parte de su composición y después son degradados por lisosomas de las células hepáticas. En el hígado hay receptores que van a captar el colesterol de los quilomicrones.
• Las apolipoproteínas que se han encontrado en quilomicrones (Apo B-48, ApoE, ApoC-II ) tienen la característica de activar la enzima Lipoproteína Lipasa, la cual se encuentra en los capilares del tejido adiposo, capilares de músculo cardiaco, de musculo esquelético y de tejido mamario en periodo de lactación. Esta lipoproteína lipasa libera ácidos grasos de los quilomicrones en estos tejidos, esto es importante en el tejido mamario para la alimentación del bebé. Luego, estos quilomicrones pueden quedar como quilomicrones residuales (ya cedieron sus componentes), llegar al hígado, ser endocitados y degradados.
VLDL
• Lipoproteínas de densidad muy baja
• Vienen de una dieta de exceso de ácidos grasos
• Se sintetizan en el hígado y salen a la circulación. Son importantes porque a partir de las VLDL en circulación se pueden formar las LDL tras una serie de reacciones
• La ApoC-II, que también compone a los VLDL, activa también a una lipasa en músculo y tejido adiposo. Cuando estas lipasas inducen a la liberación de ácidos grasos, éstos se pueden depositar en adipocitos, donde son captados y convertidos en triglicéridos para ser almacenados, o pueden ser utilizados
• Los VLDL residuales también son eliminados en hepatocitos, que poseen receptores específicos.
LDL
• Derivados de los VLDL residuales (se forman en circulación)
• Muy ricos en colesterol y ésteres de alcohol
• La apoB-100 es la principal lipoproteína que los compone
• Se asocian de manera negativa a la salud porque el LDL se mueve a los tejidos extra hepáticos que tienen receptores específicos de LDL, NO botan su carga lípídica en el hígado, sino que en otros tejidos, como en arterias de grueso calibre (ateroma)
• Los receptores de los tejidos extra hepáticos inducen a la endocitosis de esta partícula de LDL, se forma un endosoma y posteriormente se digiere en un lisosoma. De esto se obtienen aminoácidos y se liberan ácidos grasos. Posteriormente, los receptores son devueltos a la membrana.

En la imagen: endocitosis de una partícula de LDL


HDL
• Son los más pequeños pero los más densos
• Se sintetizan en el hígado e intestino delgado, pero en éste último en menor proporción
• La superficie de esta lipoproteína de alta densidad contiene una enzima llamada LCAT que cataliza la formación de esteres de colesterol
• Las HDL hacen transporte inverso de colesterol: van por toda la periferia recogiendo lípidos, llevándolos hasta el hígado. Por esto se le llama colesterol “bueno”. La enzima LCAT es importante porque al recoger colesterol lo esterifica y lo ingresa (se vuelve hidrofóbico y se va al núcleo del HDL), siendo así transportado hasta llegar al hígado.
• Parte del colesterol que es recolectado se libera a otros tejidos a través de un receptor específico SR‐BI, que está en el hígado y en glándulas suprarrenales. Este receptor no actúa por endocitosis como los otros, transfiere solo lo que se quiere descargar y no toda la partícula
• Cuando el HDL ya liberó sus lípidos, vuelve a la circulación a extraer más lípidos de los VLDL residuales y de los quilomicrones.


Nosotros tenemos además otro tipo de lipoproteínas que son las IDL que son de densidad intermedia. Hay que tener claro que de las VLDL en circulación se puede obtener LDL: de VLDL puede pasar a IDL y de IDL puede pasar a LDL. El esquema siguiente resume los distintos tipos de lipoproteínas y sus funciones:



El colesterol puede estar elevado por un aumento en la síntesis, por un aumento de ingreso exógeno de grasas a través de la dieta o por fallas en el transporte de colesterol desde los tejidos hacia el hígado por parte del HDL.

Regulación de la biosíntesis de colesterol

Es ventajoso para el organismo complementar la síntesis de colesterol con la ingesta porque el proceso de síntesis de colesterol es muy caro energéticamente hablando. El paso limitante de esta biosíntesis, como vimos, está en la conversión de Acetil CoA o mevalonato a través de la enzima HMG CoA Reductasa. Esta enzima puede estar regulada de diversas maneras:
• A través de hidrólisis: cuando hay mucho colesterol intracelular se inhibe la enzima e incluso ésta se puede llegar a hidrolizar.
• También, ante altas concentraciones de colesterol, se puede regular la transcripción del gen que codifica esta enzima.
• Otro mecanismo es a nivel hormonal, a través de glucagón e insulina. Esta enzima está activa cuando está desfosforilada, entonces a través de señalizaciones, segundos mensajeros y glucagón e insulina se detonan cadenas de señalización que causarán la fosforilación o desfosforilación. El glucagón genera la fosforilación de la HMG CoA Reductasa, inactivándola, mientras que la insulina generará la desfosforilación de la enzima, activándola.

También existen otros mecanismos no asociados a la HMG CoA Reductasa:
• Ante altas concentraciones de colesterol intracelular, se activa otra enzima, la ACAT, que aumenta la esterificación del colesterol para su almacenamiento.
• A nivel de receptores: si hay altas concentraciones intracelulares los receptores no captan más LDL ni se producen más receptores de LDL.


Cuando los niveles de colesterol son muy elevados y superan el necesario, éste se comienza a acumular en vasos sanguíneos formando placas ateroescleróticas, obstruyéndolos. Esto se conoce como ateroesclerosis.
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