La metilación del ADN está en un momento de protagonismo en la etiología de síndromes de neurodesarrollo, como el “X frágil”, ICF y Rett. Estas enfermedades resultan de fallas en la regulación génica. Avances recientes relacionan la metilación del ADN con los complejos remodeladores de cromatina, entiendo que esta conexión será esencial para futuras prácticas terapéuticas. Hasta el 2000 casi todo el genoma había sido secuenciado, dejando el desafío de entender los mecanismos moleculares que permiten la expresión selectiva de los genes. Aunque todos los genes son transcritos en un organismo en algún estadio de su ciclo vital, un número más restringido es necesario para la diferenciación celular. Es importante destacar que no solo es esencial que se expresen los genes correctos, sino también silenciar otros. La falla de este mecanismo se relaciona con enfermedades del desarrollo y cáncer. Entre los mecanismo que inactivan de forma estable y en una manera heredable los genes está la metilación, asociada a la formación de heterocromatina. 

Los genomas de muchos animales están compartamentalizados mediante su empaque en hetero- o eucromatina. Este proceso de compartamentalización se origina de manera progresiva durante el desarrollo embrionario temprano. Las CPG, ESC (células madre de ratón) y los blastómeros no presentan metilación detectable. Cuando comienza la diferenciación, la metilación se convierte en un proceso esencial para la viabilidad celular. Este parece un método de particionar el genoma y dividirlo en una estructura activa (eu) y otra inactiva (hetero). Gran parte del desarrollo depende de la imposición de estados progresivamente más estables de represión transcripcional, lo que permite a la maquinaria de transcripción identificar los genes esenciales para la diferenciación y la viabilidad. En el artículo se resumen los aspectos básicos de la metilación del genoma y se discuten avances recientes en la manera de entender el proceso de metilación y el rol que éste juega. 
También se discuten las funciones del proceso en protección del huésped (host) y represión de la TP. Finalmente se relaciona con eventos moleculares en enfermedades humanas para proponer acercamientos a intervenciones terapéuticas. El fin de este artículo es ilustrar como estos procesos se desorganizan en síndromes como ICF, Rett y X frágil. Estos desordenes de la metilación resaltan la importancia de la modificación cromosómica en el control génico y desarrollo. Esto lleva a que sea necesario no solamente mapear el genoma, sino también el estado de la información en células sanas y enfermas. 
METILACIÓN DEL DNA Y EL GENOMA 
La metilación en células de mamífero sucede en la posición 5 de la citosina, en el dinucleótido CpG (en el par de bases). Cerca del 70% de los CpG están metilados, pero ni la distribución de 5-metilcitosina ni la distribución espacial de los CpG es al azar. En general, CpG está disminuido en el genoma de mamíferos, pero se puede encontrar más elevado en pequeñas regiones llamadas islas de CpG, de cerca de 1kbp. A pesar que las islas de CpG representan solo el 1% del genoma y el 15% del total de CpG, estas regiones contienen más de la mitad de los CpG sin metilarse. Existen cerca de 45000 CpG y la mayoría reside en o cerca de los promotores o primeros exones y están sin metilarse en células normales, con excepción del X silenciado. Las CpG tienen además una estructura abierta de cromatina deficiente en H1 y nucleosomas enriquecidos en H3 y H4 acetiladas. La reducción de CpG está restringida a organismos que tiene genomas muy metilados y se cree que se origina de la tasa deaminación espontanea de 5-metilcitosina (que la convierte en timina) vs la deaminación de citosina (que la convierte en uracilo). Estas mutaciones resultan en transiciones de CpG a TpG. Los sitios de CpG presentan mayor cantidad de mutaciones de linea germinal, contribuyendo al 30% de las mutaciones puntuales y a los síntomas somáticos adquiridos que llevan al cáncer. En resumen, lo importante es que existe una maquinaria celular de metilación que se relaciona con la expresión de ciertos genes. Para el silenciamiento del X y la diferenciación celular este proceso es esencia, al silenciar genes que no deben expresarse, en asociación con complejos remodeladores de histona que mantienen la cromatina demasiado compacta como para expresarse. También se silencia de esta manera trozos de DNA de parásitos que se han integrado al genoma a lo largo de la historia humana. Estos procesos de metilación se pueden ver afectados, dando origen a diversas patologías.
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