Genética de la obesidad humana Introducción: • Para comenzar es necesario definir qué es obesidad. La obesidad se define como el exceso de peso dado por el aumento de la grasa corporal.
 • El desarrollo de la obesidad es el producto de un balance calórico positivo, entre el gasto de energía y consumo de ésta.
 • Esta condición es de gran importancia debido a su elevada tasa de morbilidad y mortalidad.
 • Esta tiene distintos factores que la pueden causar individual o conjuntamente como por ejemplo: 
 
        Mecanismos metabólicos y neuroendocrinos, que regulan la ingesta y gasto de energía
        Estilos de vida. Hoy en día la industrialización y sus consecuencias económicas han incrementado la urbanización y el estilo de vida sedentario. A pesar de que toda la población se ve sometida a estas condiciones, solo algunas desarrollan la enfermedad, por lo tanto aquí la herencia genética comienza a jugar un rol importante.  
Si miramos las estadísticas podemos evidenciar la importante prevalencia de esta condición a nivel mundial
          Según la OMS, 302 millones de personas en el mundo son clínicamente obesas. (IMC>30)
          Si lo vemos a nivel país, Según la encuesta Nacional de Salud un 22% de la población chilena es obesa.
          También es posible ver un aumento de la prevalencia de esta condición en niños
Por lo tanto un estilo de vida sedentario más la facilidad en el acceso a la comida lleva a la construcción de un ambiente obesogénico, el cual genera un aumento severo de peso en personas genéticamente suceptibles.
Por lo tanto podemos decir que: El exceso de grasa no puede ser considerado una enfermedad sino una adaptación  colectiva a la presión ambiental patológica.


Regulación Fisiológica del Balance Energético
El hipotálamo es un regulador central de este sistema. Recibe información sobre el balance energético a través de señales neuronales y hormonales hacia diferentes núcleos.
El núcleo arqueado tiene un rol esencial en el sistema. Contiene 2 grupos de neuronas
·         Unas que producen la proteína relacionadas con agutí (AGRP) y el neuropeptido Y (NPY). Estas tienen un efecto orexigénico, es decir, que promueve la ingesta de comida y reduce el gasto de energía.
·         Otras que producen proopiomelanocortina (POMC)  y transcritos relacionados con cocaína y anfetamina (CART). Tienen un efecto anorexigenico.
La insulina tiene un rol en el SNC como señal del nivel de adiposidad en un período a largo plazo. Y tiene un efecto anorexigenico a través de la estimulación de las neuronas POMC/CART y la inhibición de las neuronas AGRP/NPY 
Leptina: Esta hormona anorexigenica parece ser el principal indicador de adiposidad y señalizador del estado de nutrición. Su concentración aumenta en el plasma mientras mayor es el número de adipocitos y  el contenido de grasa. (Su regulación de la adiposidad es a largo plazo)
Grelina: (péptido orexigenico) Secretado primariamente por el estómago y el duodeno. Sus niveles sericos se ven aumentados antes de comer y disminuyen después de comer.
Peptido YY3-36 (PYY3-36): es secretado desde el tracto intestinal distal en la ingestión de comida con concentraciones pico en aprox. 1 hora. Tiene un efecto inhibitorio que da lugar a una disminución de la ingesta de comida.
El núcleo arqueado procesa esta información y ejerce sus efectos a través de la señalización de varias neuronas efectoras. En las cuales se incluye las neuronas de la hormona concentradora de melanina (MCH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y GABA liberado en el núcleo paraventricular (PVN), el cual modula las neuronas efectoras orexigenicas y anorexigenicas.
A través del receptor Y1R y MC4R
Formas sindromicas de la obesidad
Al menos 20 síndromes raros que son causados por defectos genéticos discretos o anomalías cromosómicas, tanto autosómico como ligado al cromosoma x, se caracterizan por la obesidad.
La mayor parte de estos síndromes de obesidad se distinguen por un retardo mental.
Podría ser difícil determinar el origen de la obesidad en niños con estos síndromes que a menudo viven en instituciones en las que el exceso de adiposidad podría ser en gran parte debido a factores ambientales.
Sin embargo, al menos cuatro síndromes parecen compartir hiperfagia severa, y / u otros signos de disfunción hipotalámica que indica un origen en el ámbito del SNC.
El síndrome más frecuente (1 cada 25000 nacidos) es el síndrome de Prader Willi (SPW) un desorden autosómico dominante que se caracteriza por la obesidad, hiperfagia, disminución de la actividad fetal, hipotonía muscular, retraso mental, estatura pequeña e hipogonadismo hipogonadotropo.
Por lo general, causado por una deleción paterna heredada en la región cromosomal 15q11.2-q12, y menos frecuentemente por una disomía uniparental materna, y en raros casos es causada por un defecto que afecta a la impronta en este cromosoma.
La causa de la hiperfagia en el SPW sigue siendo esquiva, aunque los fenotipos de este síndrome son consistentes con lesiones hipotalámicas combinadas, causando varias anormalidades endocrinas.
Recientemente, también se sugirió que la elevada producción del péptido grelina secretado por el estómago, visto en el SPW podría aumentar el apetito mediante la interacción con las neuronas hipotalámicas POMC/CART y NPY.
El síndrome de Pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (PHP1A) se debe a una mutación maternal de transmisión en GNAS1, que codifica para la subunidad-α de la proteína Gs.
La ingesta anormal de alimentos en pacientes con este síndrome podría deberse a la expresión de la resultante proteína variante Gs en los circuitos del hipotálamo que controla el balance energético, el cual implica muchas parejas de receptores de proteínas G.
(El pseudohipoparatiroidismo (PHP) es una entidad heterogénea caracterizada por hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario, cuya etiología reside en la resistencia a la acción biológica de la parathormona (PTH) circulante.)
El origen de la obesidad es más complejo en el síndrome de Bardet-Biedl (BBS), que se caracteriza por seis características principales: Distrofia de conos y bastones (el fenotipo más frecuente), Polidactilia (mas dedos de lo normal), problemas de aprendizaje, hipogonadismo en los varones, anomalías renales y la obesidad. En pacientes con BBS, la obesidad se presenta con un inicio temprano, por lo general surgen  dentro de los primeros años de vida.
Sin embargo, un estudio de los pacientes post-puberales con BBS encontró que sólo el 52% fueron clínicamente obesos, por lo tanto, este síndrome se puede presentar con un fenotipo heterogéneo. Mutaciones en siete de los ocho loci genéticos que se asocian con BBS se han identificado en las genealogías distintas, pero la funciones de estos genes aun no se conocen bien
La base genética de la BBS es típicamente autosómico recesivo; Sin embargo, la aparición de la herencia trialelica se ha sugerido en algunas familias.

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