El síndrome de Cushing comprende un conjunto de signos y síntomas que reflejan una exposición una exposición prolongada de los tejidos a niveles inapropiadamente elevados de glucocorticoides.

En la mayoría de los casos el hipercortisolismo será iatrogénico debido a corticosteroides prescritos médicamente.

El síndrome de Cushing endógeno es una alteración poco frecuente . Los estudios en la población europea indican una incidencia de 2-3 casos por millón de habitantes y año.

MORBILIDAD Y MORTALIDAD DEL SÍNDROME DE CUSHING

En el síndrome de Cushing severo , la supervivencia de los pacientes a los 5 años era del 50% , determinada por causas vasculares y complicaciones infecciosas.

En la actualidad la mortalidad después de la normalización del Cortisol con los nuevos métodos de tratamiento , es similar a la de la población de su misma edad en seguimiento de hasta 20 años.

Sin embargo , en los pacientes en los que persiste moderado hipercortisolismo a pesar del tratamiento la tasa de mortalidad aumenta de 4 a 5 veces comparado con la población general , por un aumento de la mortalidad cardiovascular y de morbilidad del mismo tipo que aquel que se ve en los pacientes a tratamiento crónico con corticoides sistémicos.

EVOLUCIÓN

El tratamiento con éxito del hipercortisolismo puede revertir pero no normalizar muchos de los datos clínicos de los pacientes con este síndrome.

La densidad mineral ósea y la disfunción cognitiva mejoran después del tratamiento , pero no se normalizan en todos los pacientes , y además se ha comprobado que la calidad de vida , aunque mejora , permanece por debajo de lo normal en la mayoría de los pacientes.

DATOS CLÍNICOS

SÍNTOMAS
-Ganancia de peso: 90%
-Alteraciones Menstruales (80%): amenorrea
-Hirsutismo(vello en mujeres en zonas andrógeno-dependiente):79% : el aumento de cortisol explica el aumento de andrógenos.
-Depresión:60%
-Cefaleas:41%
-Sed:30%
-Dolor espalda: 50%
-Infecciones respiratorias: 25%
-Fracturas: 35%
-Dolor abdominal:20%
-Caída del pelo: 13%


SIGNOS
-Obesidad: 90% :
troncular(extremidades delgadas,tronco obeso) (40%) Generalizada (50%)
-Plétora Facial: 80%
-Cara luna llena: 88%
-Hematomas subcutáneos:63%. No son secundarios a traumatismo sino a la piel fina y problemas de coagulación que tienen estas personas. (sobre todo maleolares)
-Estrías vinosas: 68%
-Atrofia muscular: 65%
-Giba de búfalo: 54%
-Acné:21% : debido al aumento de andrógenos.
-Pigmentación:4%: aumento de ACTH => aumento de MSH






En general , la sospecha del síndrome de Cushing viene por la clínica.
Más datos clínicos:

-Hipertension : 87%
-Diabetes: 55% : el cortisol aumenta el nivel de azúcar en sangre a través de gluconeogénesis.
-Intolerancia a la glucosa:19%
-Osteoporosis:64%: el cortisol disminuye la formación ósea
-Cálculos renales : 19% (por aumento de la calciuria)
-Infecciones: el cortisol suprime el sistema inmunológico.



DIAGNÓSTICO

Se recomienda obtener en primer lugar una historia clínica de toma de drogas en el síndrome de Cushing iatrogénico antes de efectuar ningún estudio bioquímico.

Se recomienda realizar estudios bioquímicos para descartar el Síndrome de cushing en los siguientes grupos de pacientes :
-Pacientes con datos clínicos compatibles que son anómalos para la edad del paciente , como por ejemplo osteoporosis o hipertensión en pacientes jóvenes.
-Pacientes con múltiples y progresivos datos clínicos. Particularmente aquellos más predictivos del Síndrome de Cushing que de la tabla.
-Niños con aumento de peso y detención en el crecimiento o talla baja para su edad cronoógica.
-Pacientes con incidentaloma adrenal compatibles con adenoma suprerrenal.

Se recomienda no realizar test de evaluación del Síndrome de Cushing en el resto de pacientes.


SITUACIONES ASOCIADAS CON HIPERCORTISOLISMO EN AUSENCIA DE SÍNDROME DE CUSHING (PSEUDOCUSHING)

Cuando se presentan varios rasgos típicos del Síndrome de Cushing pero sin tener en realidad el síndrome. Pueden verse en :
-Embarazo
-Depresión y otras alteraciones psiquiátricos
-Dependencia del alcohol
-Resistencia a los glucocorticoides
-Obesidad mórbida
-DM mal controlada
(el cortisol está aumentado en todo ellos) El cortisol cambia su secreción con el estrés (aumenta , se considera la “hormona del estrés) , por eso hay que tener cuidado al diagnóstico de Cushing con pacientes por ejemplo psiquiátricos , alcohólicos…

Raramente pueden verse rasgos clínicos del Síndrome de Cushing:
-Strés físico
-Malnutrición, anorexia nerviosa
-Ejercicio crónico intenso
-Amenorrea hipotalámica
-Exceso de CBG( cortisol aumentado en suero y/o orina)
En estos casos no hay clínica pero el cortisol está aumentado.

DIAGNÓSTICO

Sospecha clínica : ningún dato específico.
El cortisol plasmático no nos sirve para el diagnóstico puesto que es muy dependiente del estrés y atiende a ritmos circadianos ( dependiendo de la hora del día puede estar más aumentado o no)
Por eso , usamos el cortisol urinario : se mide orina en 24 horas.
El TEST DE NUGENT es una prueba nocturna de supresión con dexametasona. Es muy preciso y eficaz. Se administra 1mg de dexametasona a las 23h vía oral , en condiciones normales la dexametasona (glucocorticoide potente) inhibe la secreción de ACTH, a las 8 de la mañana del día siguiente se mide el valor de cortisol plasmático endógeno que ha de ser <2ul/dl (elevado en los casos de Cushing porque la dexametasona no frena). Puede darnos falsos + : psudeocushing (depresión , alcoholismo , anorexia , bulimia , stress) Ritmo circadiano del cortisol y cortisol a las 12 de la noche. Recordar que la secreción de cortisol está gobernada por el de la hormona ACTH que aumenta tras despertar de largas horas de sueño y también aumenta al atardecer . Supresión débil con dexametasona : 0,5mg/6h durante 48 horas. Comprobar si la dexametasona inhibe la ACTH , si es así , no habrá Cushing , se usa más bien para casos de duda. INTERPRETACIÓN DE LOS TESTS HORMONALES (resultados en el S.Cushing) Cortisol libre urinario (orina en 24 horas-> 2 o más determinaciones) estará por encima del límite superior a la normalidad.

Test de Nugent (frenado con 1 mg de dexametasona) dará como resultado un cortisol plasmático mayor de 1,8mgc/dl

Ritmo circadiano de cortisol y cortisol a las 12 de la noche : el ritmo está roto , cortisol nocturno mayor de 5mcg/dl

Supresión débil con dexametasona (0,5mg/6h durante 48 horas): cortisol plasmático mayor de 1,8mcg/dl.


Enfermedad de Cushing:
- Origen hipofisario : la mayor parte de Cushing endógeno es de este origen : 55-82% : adenoma , hiperplasia hipofisaria…El adenoma de hipófisis (60% de los pacientes)
-Causa adrenal : adenoma suprerrenal, carcinoma , hiperplasia micro/macronodular primaria(nódulos que producen cortisol). El más frecuente es el adenoma . En casos de hiperplasia será bilateral.
-Tumores productores de ACTH y/o CRH ectópicos.

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
ACTH plasmático (IMA)
ACTH suprimida-Origen adrenal
ACTH no suprimida-Origen Hipofisario-Ectópico

Supresión fuerte con dexametasona(administración de dosis de 2 mg/6horas durante 48 horas o bien una dosis nocturna de 8 mg , con determinación posterior de cortisol plasmático.
Reducción del cortisol>80%->Hipofisario.

Test del estímulo con CRH(administración de CRH sintética y determinación de cortisol cada 30 minutos) .
Respuesta positiva de cortisol y ACTH->Hipofisario

Cateterismo de senos venosos petrosos inferiores(Determinación de ACTH basal y tras estimulación con CRH).


El test de metopirona : consiste en que la metopirona ejerce una inhibición sobre la síntesis de cortisol, lo que lleva un feed-back positivo y en la persona con el eje intacto al aumento de los niveles de ACTH

El test de CRH: permite valorar directamente la reserva hipofisaria de ACTH . Se administra 1 ug/kg i.v de CRH , y se toman muestras de cortisol y ACTH a los 15,30 , 60 y 90 minutos . En individuos normales las concentraciones de ACTH tras las administración de CRH se duplican respecto al valor normal , a los 30 minutos >35% de incremento del ACTH y a los 45 minutos un pico de CORTISOL (aumenta >20%) en los sds de Cushing de origen hipofisario. Si es de origen no pituitario , aunque aumentemos mucho el CRH la presencia de corticoides en exceso provoca un feed-back negativo.

SÍNDROME DE CUSHING.TIPOS.
ACTH DEPENDIENTE:
-eutopico( en el lugar que le corresponde)
-ectopico

ACTH INDEPENDIENTE:
-micronodular
-neoplasico
-hiperplasia macronodular


DIAGNOSTICO DEL SINDROME DE CUSHING ECTÓPICO

-Signos clínicos.
-Datos bioquímicos(alcalosis hipokaliémica)
-Alteración del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (hipercortisolismo, ACTH elevada , no supresión con corticoides , no respuesta a CRH o metopirona , cateterismo con ratio <2)
Marcadores bioquímicos tumorales (big ACTH , calcitonina , hormonas GI , hCG , CEA , alfa-FP,5-HIAA,enolasa,cromogranina A).
Imagen:
-Rx tórax, TAC torácico/MRI
-TAC abdominal , MRI , ecografía(endoscópica). Arteriografia.
MRI hipofisaria.
Gammagrafia(Octeótrido marcado con In u Octreoscan)


SINDROME DE CUSHING. TRATAMIENTO.

ENFERMEDAD DE CUSHING
-Hipofisectomía transfenoidal/transfrontal.
-Radioterapia.
-Tratamiento médico.
-Suprarrenalectomía bilateral.


ADENOMA SUPRARRENAL O CARCINOMA ADRENAL
-Adrenalectomía.

HIPERPLASIA NODULAR
-Adrenalectomía bilateral.

TRATAMIENTO MEDICO
opDDD o Mitotane.
-Produce necrosis de las células adrenales.
-Indicado en carcinomas adrenales tras la cirugía o cuando son inoperables.

Inhibidores Enzimáticos.
-Ketoconazol:200-1000mg/día.
Inhibe el primer paso de la síntesis de corticoides.

Aminoglutetimida

Metopirona.
Inhibe el paso de desoxicortisol a cortisol

QUIRÚRGICO
-Tumor (resección amplia)
-Metástasis hepáticas(resección/embolización/TRASPLANTE)

QUIMIOTERAPIA:5-FU y estreptozotocina.

INMUNOTERAPIA:alfa-interferón

FÁRMACOS:
-Análogos de Somatostatina
-Inhibición del hipercortisolismo: aminoglutemida,mitotane,ketoconazol.
-Suprarrenalectomía bilateral




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