Como bien se ha mencionado en el tema anterior, lo fundamental en el tratamiento de la diabetes será mantener la HBA1c-6,5%, la T.A.-130/80, el colesterol LDL-100, dejar de fumar y tomar aspirina.
Se precisan estrategias de intervención multifactorial y el objetivo siempre debe de ser individualizado.
Comienzo de la terapia oral en la DM tipo 2:
¿Cuando empezamos?
Habitualmente en los casos que, la HbA1c es >6.5% o la glucemia basal >110mg/dl
En ocasiones, en los casos que el paciente esté delgado o si no tiene otros factores de riesgo, cuando la HbA1c >7.5% o la glucemia basal >125mg/dl

Consideraciones generales de abordaje del tratamiento en la DM 2:
El objetivo es conseguir que la HbAc1<7%, esto es la mejor HbA1c posible. El objetivo debe individualizarse, esto quiere decir que será diferente para cada paciente, y se individualizara en función del : -Tiempo de la evolución de la DM/ complicaciones crónicas -Edad del paciente -Nivel de colaboración e implicación en le autocuidado -Expectativa vital -Frecuencia y gravedad de hipoglucemias Es importante priorizar las intervenciones en los pacientes más jóvenes, sobre todo para evitar las complicaciones y en los que tienen peor control metabólico. En ancianos y pacientes con corta expectativa vital hay que evitar el sobretratamiento En general el objetivo de tratar la diabetes no es fácil, pero poco es mejor que nada (bua que profundo!!!!!=) -¿Cuándo iniciar fármacos orales? Antes se decía que el tratamiento debería de comenzar cuando tras 3-6 meses de medidas higiénico-dietéticas no se consiguen el objetivo según HbA1c. Pero hoy en día el tratamiento comienza desde el mismo momento del diagnóstico -¿Cuándo iniciaremos insulinización inmediata? Cuando se presenta una clínica cardinal muy intensa, pérdida importante de peso Cuando hay cetonuria, porque esto indica que el nivel plásmatico de insulina es muy baja y que las células no pueden obtener glucosa. Glucemia basal persistentemente >300mg/dl o glucemia aleatoria >350-400 o HbA1c >10% (sobre todo si paciente no es obeso)
Embarazo, enfermedades agudas que trataremos directamente con insulina y luego valoraremos la posibilidad de utilizar ADOs y fármacos, porque muchos de ellos producen insulinoresistencia, y hay que tratarlos con insulina también.
Pero en un % elevado posteriormente pueden suspender insulina y pasar a ADO o a pauta combinada ADO-insulina.
En el resto de los pacientes, exceptuando los que acabamos de mencionar, iniciaremos ADO.
*Recordad que estamos hablando del tratamiento de la DM tipo 2, porque en la DM tipo 1 el tratamiento siempre será con insulinas, porque tienen déficit absoluto de la hormona.

-ADOs ¿Cuál es el mejor?
En la elección influyen diversos factores:
-Edad del paciente
-Estado ponderal
-Grado de hiperglucemia
-Hiperglucemia basal/postprandrial
-Otros factores de riesgo vascular
-Enfermedades asociadas
-Factores sociales /educacionales
-Factores económicos /administrativos
En cualquier caso si los ADO no consiguen objetivos, no demorar la insulinoterapia


Tratamiento de la diabetes tipo 2:
El tratamiento se basará en:
                -La dieta                                             
                -Ejercicio                                           
                -Insulina                                            
                -ADO: biguanidas, glitazonas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa

Lugar y mecanismo de acción de los fármacos orales:
Ya hemos mencionado en temas anteriores que en la DM2 tenemos resistencia a la insulina y también hay falta de secreción de la insulina.
Los fármacos que actuarán sobre la resistencia de la insulina son la metformina, que bloqueara la producción hepática de la glucosa y las glitazonas que aumentaran la captación de la glucosa a nivel muscular y disminuirán la lipólisis a nivel adiposo.
En cuanto a la falta de secreción de insulina, los sulfonilureas y glinidas aumentarán la secreción de la insulina de forma corta.
Por otro lado los inhibidores de la glucosidasa, eEnlentecen la absorción de la glucosa, realizarán su función en el intestino disminuyendo la absorción de los carbohidratos.
Finalmente están las ncretinas que aumentan la secreción de la insulina de forma inteligente, sólo cuando hay hipoglucemia.  

LOCALIACIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN
AGENTES
Páncreas
↑Secreción de Insulina
Sulfonilureas
Meglitinidas
Hígado
↓Producción de glucosa a nivel hepático
Biguanidas
Tiazolidinadionas
Intestino
Digestión lenta de carbohidratos
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
Músculo-Tejido Adiposo
↑sensiblidad periférica a la insulina
Tiazolidinadionas(Biguanidas)

               

Antidiabeticos orales:Secretagogos
-Sulfonilureas:
Glibenclamida (Daonil, Euglucón), Glicacida (Diamicron, Unidiamicron), Glimepirida (Amaryl, Roname 2y4mg)
Mecanismo de acción: estimula la secreción de la insulina por la célula beta
Posología: Glibencamida 2.5-15mg
                Glicaida LM 30-120mg
                Glimepirida 1-6mg
Hoy en día se usan las de tercera generación, se administra una única dosis al día.
Efectos adversos: hipoglucemia (Glibenclamida 1.6/100personas/año; Glimepepirida y Glicacida LM 50% menos) y aumento de peso, porque al producir una situación de hiperinsulinemia, las células captarán toda la glucosa almacenándola.
Contraindicaciones: insuficiencia renal o hepática grave, alteraciones pancreáticas etc.
Indicaciones: DM2 sin sobrepeso y con sobrepeso asociadas a insulinosensibilizadores
En la gráfica se puede apreciar como son muy potentes disminuyendo los niveles de HbA1c, pero producen hiperinsulinismo, aumento de peso(dato importante teniendo en cuenta que el 80% de los pacientes son obesos) y de la presión arterial y producen hipoglucemia.
Consideraciones prácticas:
Pueden asociarse a cualquier otro ADO (excepto glinidas) y a la insulina.
Hay que empezar con la dosis mínima e ir ajustando cada 2-3 semanas
Toma 30 minutos antes de las comidas (excepto glimepiride y glicazida)
Glibencamida más potente y barata pero más hipoglucemias, múltiple tomas y mayor ganancia ponderal.
Ventajas glimepiride y glicacida LM, dosis única, menos hipoglucemias, útil en IR leve-moderada
5mg daonil/euglucón =2mg amaryl/roname =80mg diamicron =30mg unidiamicrón
Si fracasan no hay que intentar con otra sulfonilurea
Cuidado en la hospitalización si escasa ingesta.
Son unos de los fármacos de segunda elección, tras metformina, incluso en pacientes sin sobrepeso.

Imagen del mecanismo molecular: las SU se unen al receptor de la membrana celular y se cierran los canales de potasio, que traerá la apertura de los canales de calcio. Aumentará el nivel del calcio dentro de la célula y esto producirá la secreción de insulina.
Respuesta:
Descenso de 50-60mg/dl glucemia basal
Descenso de 1-2% la HbA1c
Efectos secundarios:
                -Hipoglucemia
                -Aumento de peso
                -Otros: dermatologícos, hematológicos, G.I….
Metabolismo hepático
Eliminación renal
Contraindicados:
Embarazo, lactancia, alergia, alergia a sulfamidas, DM-1, DM postpancreatitis, cirugía mayor, infección severa, enfermedad renal o hepática
Indicaciones:
                -DM mal controlada con dieta y ejercicio asociado a metformina salvo contraindicación de esta
                -Edad >40 años
                -Peso normal
                -Glucemia no muy elevada
A modo práctico:
Familiarizarse con uno, comenzar con dosis bajas e ir subiendo, si se logra euglucemia bajar dosis, 30 minutos antes de la ingesta, subir dosis cada 15 días, si fracasa uno es inútil intentar otro.

Glinidas:
Repaglinida (Nvonorm y Prandrin 0.5-1-2mg) y Nateglinida (Starlix 60,120,180mgs)
Son parecidas a las sulfonilureas, pero su mecanismo de acción es más rápida.
Mecanismo de acción: estimulan el pico de secreción de la insulina postprandial. Secretagogos de acción rápida.
Posología: Repa 1.5-12mg/día
                Nate 180-540mg/día
Hay que tomar un comprimido en el desayuno, comida y cena.
Efectos adversos: Hipoglucemia, menos que con las sulfunilureas
Contraindicaciones: Insuficiencia hepática
No asociar Repa con gemfibrocilo
Indicaciones: Intolerancia a las SU a ancianos o insuficiencia renal, porque estos fármacos se eliminan mediante la vía gastrointestinal.
Pred. Gl. Postprandial
En el gráfico explica como estos fármacos disminuyen el nivel de la HbA1c, aunque menos que las SU, y sucede lo mismo con la hiperinsulinemia, el aumento de peso y la hipoglucemia, siempre será menos el efecto de las glinidas.
Consideraciones prácticas:
Eficacia similar a sulfonilureas pero con mayor reducción de glucemia postprandial.
Se puede asociar a otros ADO (excepto a sulfas) y a insulina
La nateglinida sólo se usará en tratamiento combinado con metformina
Tomar inmediatamente antes de la comida, si no se come no tomar
Comenzar con repaglinida 0.5mg en cada comida e ir aumentando hasta un máximo de 4mg en cada comida. Si con otro ADO empezar con 1mg
2mg de repaglinida “similar” a 5mg de glibenclamida
No son de primera elección por su poca evidencia, alto precio y las múltiples tomas
Si fallan las sulfas también fallarán las glindas

Uso ventajoso en:
                -Claro predominio de hiperglucemia postprandial
                -Insuficiencia renal (incluso avanzada)
                -Hipoglucemias con sulfas
                -Patrones de alimentación irregulares

Antidiabéticos orales: Insulinisensibilizadores
-Biguanidas:
Metformina (Dianben 850 y metformin EFG)
Mecanismo de acción: Recude la producción hepática de glucosa
Posología: 850-2550mg/día (1-3comp/día) con las comidas. Es preferible empezar a tomarlas a la noche durante 6-7días.
Se recetarán tres comprimidos al día en los pacientes muy obesos.
Si se sigue esta posología disminuirá la intolerancia a estos fármacos.
Efectos adversos: diarrea, acidosis láctica
Contraindicaciones: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca grave, cirrosis hepática.
En general situaciones en las que no se pueda metabolizar la metformina y se pueda crear una acidosis láctica.
Con estos fármacos la edad no es una contraindicación.
Indicaciones: tratamiento inicial en DM2 con sobrepeso/obesidad. Se usa en terapia combinada
En el gráfico marca que son efectivos disminuyendo el nivel de HbA1c, la insulina, el peso, la presión arterial, los niveles de TGC y LDL y que aumentan los niveles de HDL
Consideraciones prácticas:
Efectividad similar a sulfas pero con ventajas en sd. Metabólico
Único ADO que reduce morbimotalidad cardiovascular
No produce hipoglucemias ni ganancia ponderal
Se puede combinar con todos los ADO y con insulina
Comenzar con ½-0-1/2 e ir aumentando lentamente (diarrea dosis dependiente, autolimitada y transitria)
Acidosis láctica: riesgo nulo si se respetan las contraindicaciones
Contraindicaciones: insuficiencia renal, cardíaca de grado III y IV, renal, cirrosis, alcoholismo
Es segura en ancianos siempre que Clcr>60ml/m
Fármaco de primera elección en todos los casos si no hay contraindicación.
Uso en terapias combinadas con cualquier otro ADO y con insulina
Cuidado en hospitalizados
Suspender en caso de cirugía mayor, IAM, infección grave, insuficiencia respiratoria, insuf.cardíaca, insuf. Renal, contrastes

-Glitazonas:
Rosiglitazona (Avandia 4y8mg) y Pioglitazona (Actos 15y30mg)
La rosiglitazona no se usa más porque se demostró que a largo plazo aumenta el riesgo cardiovascular con este fármaco.
Mecanismo de acción: Aumentan da captación de glucosa en la célula muscular y el tejido graso.
Posología: Rosi 4-8mg/día y Pio 15.45mg/día
Efectos adversos: hepatoxicidad, edemas y descompensación de la insuficiencia cardíaca
Contraindicaciones: insuficiencia cardíaca, hepática, hipertransaminasemia. En estos casos usaremos la insulina.
Indicaciones: DM2 obesos (doble/triple terapia). Monoterapia si metformina está contraindicado.
En la gráfica pone que disminuye los niveles de HbAc1 e insulina, producirá aumento de peso por retención de líquidos y no produce hipoglucemias.
Consideraciones prácticas:
Son menos potentes que las sulfas y la metformina. Tienen un efecto más lentoejoran los parámetros del sd. Metabólico pero provocan ganancia ponderal similar a las sulfas.
Dosis habitual: 30mg/d de pioglitazona y 8mg/d de rosiglitazona


Ventajas:
Cómoda posología, no provocas hipoglucemias, pueden usarse en insuf. Renal, mejoran otros factores de riesgo.
Son los ADO más caros (visado, receta especializada)
Se asocian a otros ADO pero no permitida en Europa su asociación con insulina.
Utilidad:
                -En monoterapia, en obesos con intolerancia o contraindicaciones para metformina (insuf.renal)
                -En doble terapia combinada son sulfonilureas, cuando la metformina está contraindicada o no tolerada o con metformina, cuando las sulfonilureas están contraindicadas o en los pacientes obesos.
                -En triple terapia
Tienen efectos sobre eventos cardiovasculares
Imagen de mecanismo de acción de rosiglitazona: se unirán a los receptores intranucleares, una vez que se hayan activado estos receptores, migrarán hasta el núcleo para activar la codificación de genes para producir hormonas como la GLUT-4. Su efecto tardará más en aparecer comparando con otros fármacos.

-Tiazolidinadionas:
Mecanismo de acción:
-A nivel muscular y adiposo:
Disminuyen la resistencia a la insulina y aumentan la captación de la glucosa.
-A nivel pancreático:
Disminuyen la demanda para la secreción de insulina y aumentan el contenido de insulina de la célula beta.
-A nivel hepático:
Disminuyen la resistencia a la insulina y la producción hepática de glucosa.

Antidiabéticos orales: Inhibidores de las disacaridasas
-Inhibidores de alfaglucosidasa: acarbosa (glucobay y glumida 50 y 100 mg) y Miglitol (diastabol y plumarol 50 y 100 mg)
Hay que recordar que las disacaridasas son las encargadas de convertir los disacáridos en monosacáridos a nivel intestinal para su absorción. Si inhibimos esta vía, no se dará la absorción de los monosacáridos.
Mecanismo de acción: Inhiben la absorción de monosacáridos de la luz intestinal.
Posología: 25-300 mg/día (1-3comp/día) al principio de la comidas
Efectos adversos: diarrea y flatulencia (30-60%). Las flatulencias son a causa de que no se pueden absorber los disacáridos en distintos niveles del intestino.
Contraindicaciones: enfermedades intestinales crónicas, cirrosis hepática e insuficiencia renal.
Indicaciones: DM con hiperglucemia postprandial. Se usa en tratamiento combinado, pero hay que tener cuidado si estamos utilizándolo con las SU, porque si se produce una hipogluecemia importante, no podemos darle al paciente sacarosa (esto es agua con azúcar por ejemplo) porque al estar utilizando los inhibidores de las disacaridasas, no se podrá absorber. Hay que darles pastillas de glucosa.
En el gráfico aparece como estos fármacos tienen poca potencia para disminuir lo niveles de la HbA1c.
Consideraciones prácticas:
Son poco potentes, por eso su utilidad es limitada y sólo se usan en tratamientos combinados.
Está en duda su posible utilidad en monoterapia en fases muy iniciales de la DM o ITG cuando sólo hay deterioro discreto de la glucemia postprandial.
Hay dudas en cuanto a su eficacia para prevenir DM2 y eventos cardiovasculares.
Se puede asociar a insulina o a cualquier otro ADO.
La dosis inicial será de 25mg en cada comida y aumentar lentamente hasta 100mg. Serán más útiles cuanto más rica en hidratos sea la dieta.
Hay una importante tasa de abandonos por intolerancia digestiva.




El efecto incretina:
El efecto incretina se basa en que se liberará más insulina por parte de las células beta, cuando la estimulación hiperglucémica se da a nivel intestinal y no a nivel plasmática. Esto quiere decir que si damos glucosa conseguiremos mayor aumento de secreción de insulina que si inyectamos la glucosa en vena.
Las hormonas responsables de este fenómeno son la GIP, que se sintetiza en las células K y GLP-1, que se sintetiza en las células L, los dos después de haber ingerido alimentos.
La GLP-1 es la responsable del 60% de la liberación de la insulina por parte de las células beta.
Producirán un aumento de insulina y una disminución de glucagón. Pero la característica más importante es el de que la secreción de insulina disminuirá cuando la glucosa este normal  o baja, esto es no se producirá una hipoglucemia.
Lo que sucede en los pacientes diabéticos es que tiene disminuido este efecto incretina, porque tienen los niveles de GLP-1 bajos.
Una opción sería administrarles GLP-1 pero tiene una vida media muy corta, lo cual obligaría a infundir GLP-1 constantemente.
GLP-1 se inactiva por la encina DPP IV, y eso es lo que sucede después de comer y de haber producido GLP-1 que en 2 minutos se inactiva.
Se han producido dos tipos de fármacos para conseguir este efecto en los diabéticos, los análogos GLP-1, que son resistentes a la acción de la encina DPP-4 y los bloqueantes de la DPP-4, que aumentarán los niveles de la GLP-1.
-Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (Incretin-miméticos)
                -Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4
                               Análogos de GLP-1 del 85%, sólo tiene cambiado un aminoácido por un ácido graso, con esto se consigue que  GLP-1  este unida a albúmina y tenga una vida media más larga. También se consigue la resistencia a la DPP-4
(Liraglutide)
                               El otro análogo es un péptido novedoso que imita las acciones glucoreguladoras de GLP-1. Actúa sobre el receptor de la GLP-1 y también es resistente a a DPP-4
 (Exenatida)
-Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena (Incretin-potenciadores)
                -Inhibidores de DPP-4(Sitagliptina y vidagliptina)
*Inhibidores de la DPP-4, pastillas y los análogos GLP-1 inyecciones subcutáneas.

En resumen:
Vía oral Januvia 1cp de 100mg/día y Galvus 1cp de 50mg/12horas:
                -Asociado a metformina, sulfoniluresa o TZD y triple terapia.
                -Reduce la HbA1c=0,75-1%(Depende la HbaA1c partida)
                -Neutro en el peso
                -No produce cambios en los lípidos
                -No produce hipoglucemias
                -No produce efectos gastrointestinales
                -Nasofaringitis, ITU, cefaleas (¿)
                -55€ caja con 28cp (±2€/cp)
Son caros y todavía hay esta por descartas los efectos a largo plazo.
Vía parenteral:
Exenatida dos veces al día. Liragotida una vez al día.
-Asociados a metformina y a SU
-Asociado a merformina y SU o metformina y TZD
-Reduce HbA1c un 1-1.5%
-No producen hipoglucemias
-Producen disminución del peso(unos 3kg)
-Producen efectos gastrointestinales ligeros
-También son caros

3 Escalones para mantener el control:
                -1er escalón: El tratamiento inicial será el cambio en el estilo da la vida del paciente para intentar que la HbA1c disminuya un 1-2% y también  le daremos metformina, que disminuirá el valor de la HbA1c en 1.5%
Si la HbA1c sigue siendo >7% nos pasamos al segundo escalón
                -2ºescalón: Le daremos insulina basal, que disminuirá la HbA1c 1.5-2.5%, o sulfonilurea que disminuye la HbA1c en un 1.5% o I-DPP4 que disminuirá la insulina 0.75% o TZD o los análogos agonistas GLP-1.
Y si los valores de la HbA1c siguen siendo >7% pasaremos al tercer escalón.
                -3er escalón: Iniciaremos o intensificaremos en tratamiento con insulina o añadiremos un tercer ADO si es coste-efectivo.
La DM2 es una enfermedad progresiva con un empeoramiento progresivo de la glucemia.
La adición de medicación es la regla, no la excepción, para mantener los objetivos del tratamiento.

Algortimo del tratamiento de la DM tipo 2:
-1er escalón:
Empezamos con el cambio de dieta y ejercicio, y en los casos de que tenga la HbA1c alta (>7) usaremos metformina como tratamiento. Sin embargo, cuando el nivel
De HbA1c es muy alta (de 8.5 por ejemplo) pasamos directamente a la insulina o cuando existan síntomas de clínica.
-2 escalón:
Si no alcanzamos el objetivo , depende del paciente, será 6.5 si el paciente es joven, tiene menos de 10 años de evolución…sin embargo cuando el paciente tenga >70 o tenga mucha veteranía de DM seremos más benévolos y permitimos hasta 7.5. A este nivel valdría todo:
·         SU
·         IDPP4
·         Pioglitazona
·         Insulina
·         Agonistas GLP-1
Sobre todo se utilizan la metformina y los SU, los demás servirán dependiendo del paciente.
-3er escalón:
Insulina o triple terapia con tres ADOs diferentes
En el caso de que esta medida tampoco funcionase, daríamos múltiples dosis de insulina.
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