SINÁPSIS

Modos de comunicación por mensajeros químicos

La transferencia de información entre neuronas suele involucrar mensajeros químicos, denominados en forma genérica neurotransmisores. Sin embargo en algunos casos los mensajeros utilizados pueden ser hormonas o aun gases como el óxido nítrico.
Por lo general se distinguen 3 tipos de comunicación química entre neuronas: sinápticas (o neurotransmisión clásica), transmisión por volumen y endocrinos. En resumen la sinapsis es un contacto anatómico (sinapsis eléctrica) y funcional (sinápsis química) donde se produce la transmisión de los potenciales entre una célula y otra.

Estructura y función de la sinápsis

Las sinápsis presenta tres componentes principales:
a) El Terminal presináptico
b) El espacio sináptico
c) El Terminal postsináptico
Terminal presináptico: es el origen del mensaje intercelular que caracteriza a la sinápsis. Es un sitio de especialización celular, orientada a producir, almacenar y liberar neurotransmisor. En el terminal se acumulan vesículas sinápticas que tienden a agruparse en conglomerados (cisternas) cuando su función es en primer término de almacenamiento, o a concentrarse cerca de las zonas activas de la sinápsis si están involucradas en la liberación del neurotransmisor. Hay dos tipos de vesículas. Las pequeñas que almacenan macromoléculas asociadas a neurotransmisores clásicos y las vesículas grandes de centro denso, que almacenan neuropéptidos. Un elemento importante en los terminales sinápticos son las mitocondrias, poniendo en evidencia el grado de requerimiento energético que implican los mecanismos sinápticos. También podemos encontrar unas zonas de especializaciones membranosas. Estas estructuras son reflejo morfológico de diversos componentes intramembranosos y perimembranosos relacionados con los mecanismos de liberación, incluidos canales de calcio y proteínas de anclaje.

Espacio sináptico: En las sinápsis típica mide unos 200 a 300 nm y no difiere mucho en la separación neuronal no sináptica. Se encuentra atravesado por filamentos de 50 nm de espesor y podrían constituir los sitios de anclaje de las sinapsis. Las dimensiones y la forma de este espacio influyen en la dinámica de la actividad sináptica.

Componente postsináptico: Constituído por la membrana postsináptico, que presenta proteínas intrínsecas llamadas receptores. A éstos se van a unir los neurotransmisores; de esta interacción surgirán modificaciones en una variedad de funciones celulares, como permeabilidad iónica de la membrana, activación o inactivación de enzimas, o incluso expresión o represión de genes.

Tipos de Sinapsis

Existen 2 tipos de sinapsis, sinapsis eléctrica y química. La sinapsis eléctrica se lleva a cabo entre dos células excitables que se comunican por el paso directo de una corriente entre ellas a través de uniones comunicantes. En cambio la sinapsis química se inicia con un potencial de acción en la célula presináptica provoca una respuesta eléctrica en la postsináptica por medio de la acción de una sustancia neurotransmisora liberada por la célula presináptica.

Sinapsis eléctrica presenta las sgts características:

1. Se permiten la transmisión en ambos sentidos (son bidireccionales)
2. No existe retraso eléctrico
3. Se caracterizan por tener rectificación, significa que unas sinápsis eléctricas conducen más rápido en un sentido de dirección que en otro.
4. Poseen “Gap juntion ó uniones nexo”, que son uniones comunicantes entre dos células que forman sinápsis eléctrica. Cada Gap juntion está formado por 2 conexones que son canales formados por 6 subunidades de conexina. En las uniones comunicantes los conexones de las células acopladas se encuentran alineadas para formar canales de conexones, que permiten el paso de iones y moléculas hidrosolubles de una célula a otra.
5. Las sinapsis eléctricas están distribuidas por el sistema nervioso central y periférico, tanto en vertebrados como invertebrados.
6. Este tipo de sinapsis es útil en algunos reflejos, debido a sus transmisión rápida ó cuando se necesita una respuesta sincronizada de una de ellas
7. Ejemplos de células no neuronales acopladas por uniones comunicantes: células miocárdicas, hepatocitos, células muscular lisa y células epiteliales del cristalino.


Sinapsis química:

Existen diversos tipos de sinapsis química y todas ellas comparten las siguientes características:

1. En las terminales de la célula presináptica se albergan mayoritariamente 2 tipos de vesículas contenedoras de neurotransmisores; unas forman las vesículas clásicas que albergan pequeñas moléculas, como la acetilcolina o la noradrenalina en áreas especializadas denominadas zonas activas y otras de mayor tamaño, que albergan neuropéptidos.
2. Un potencial de acción en la neurona presináptica abre canales de Ca2+ dependientes de voltaje que se concentran cerca de las zonas activas de la terminación nerviosa. La entrada de Ca2+ a la terminación, aumenta el Ca2+ intracelular, desencadenando la liberación del neurotransmisor por medio de exocitosis en la hendidura sináptica.
3. El neurotransmisor difunde a través de la hendidura sináptica hasta unirse con sus receptor en la membrana postsináptica, esta unión produce un cambio transitorio en la conductancia de la membrana postsináptica a uno o varios iones y por tanto, origina un cambio transitorio en el potencial de membrana de la célula postsináptica, que puede ser de 2 tipos: una despolarización transitoria origina un potencial excitador postsináptico (PEPS ó PPSE); y una hiperpolarización produce un potencial inhibitorio postsináptico (PIPS o PPSI).
4. Las proteínas receptoras de muchos neurotransmisores son canales iónicos dependientes de ligando.
5. Las sustancias como los neuropéptidos o neurotransmisores pequeños pueden actuar como neuromoduladores, esto significa que una vez unidos a su receptor de membrana postsináptica, inicia una cascada de transducción de señales que influye sobre la respuesta de la célula postsináptica.
6. La acción de la mayor de los neurotransmisores no peptídicos concluye cuando son devueltos de forma activa a la terminal nerviosa presináptica mediante transporte activo secundario al consumo de sodio.
7. La transmisión es unidireccional, y además posee retraso sináptico
8. La terminal nerviosa posee enzimas para sintetizar pequeñas moléculas de neurotransmisores. En cambio los neuropéptidos se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso del soma de la neurona presináptica y una vez cargadas las vesículas viajan a través del axón hasta llegar a la terminal sináptica.
9. Después de que una vesícula con un neurotransmisor no peptídico se fusiona con la membrana, sus componentes se recuperan por endocitosis. A diferencia las que liberaron neuropéptidos se degradan y no se recuperan.

Neurotransmisores

Un neurotransmisor es un mediador químico liberado al espacio sináptico cuando se estimula el terminal presinaptico y es capaz de unirse a los receptores ubicados en la memoraba postsináptica, para generar una respuesta fisiológica.
En términos estrictos, para considerar que una sustancia es un neurotransmisor, deben cumplirse los siguientes criterios:
1. Debe sintetizarse en la neurona presináptica
2. Debe estar presente en el terminal presináptico y liberarse en cantidades que le permitan ejercer su supuesta acción.
3. Su administración exógena debe reproducir los efectos obtenidos con la liberación endógena.
4. Debe tener presente un mecanismos específico de inactivación
5. El efecto deben ser pasajero o transitorio.


Si bien la acetilcolina y la noradrenalina son los transmisores principales del sistema nervioso autónomo, su presencia en el sistema nervioso central es mínima comparada con la del glutamato y del ácido gammaaminobutírico (GABA). En la actualidad se reconocen 3 grupos de neurotransmisores; las aminas biógenas, aminoácidos y los neuropéptidos. En un principio las aminas biógenas eran las mas estudiadas, éstas son; acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina y dopamina. Los aminoácidos son, por lejos, los neurotransmisores de mayor presencia en el sistema nervioso central. El glutamato es el transmisor excitatorio más común, y el GABA el más común agente inhibidor. También se puede encontrar glicina y taurina, aunque en menor medida. Los neuropéptidos, salvo pocas excepciones, no son neurotransmisores por sí solos, sino que modulan respuestas de aminas biógenas y aminoácidos, con los que por lo general se co-liberan. Hay otros agentes capaces de modular respuestas sinápticas, incluidas poliaminas, benzodiazepinas, glicina y adenosina.
Averiguar como estos últimos agentes modulan la actividad de receptores postsinapticos para los diferentes tipos de neurotransmisores


Secuencia de acontecimientos en la neurotransmición sináptica

Los neurotransmisores presentan un ciclo que involucra una serie de pasos (Fig nº1). La mayoría se sintetiza en la neurona presináptica, luego se almacena (por lo gral en vesículas), ante la presencia de un estímulo apropiado se libera al espacio sináptico, donde ejerce su interacción con receptores. Ello genera una serie de respuestas en el terminal postsináptico (como potenciales postsinápticos), que pueden ser la apertura o el cierre de canales iónicos, o la activación o la inactivación de una cascada de segundos mensajeros químicos. Por último, la acción del neurotransmisor debe inactivarse.


Interacción con receptores

El neurotransmisor, luego de liberarse, puede hacer contacto con la membrana postsináptica, donde hay sitios capaces de reconocer con gran especificidad ese compuesto. Esos sitios, llamados receptores, son complejos de proteínas intrínsecas de la membrana. Los efectos postsinápticos de un neurotransmisor dependen de su interacción con receptores específicos. Dada la gran diversidad de subtipos de receptores para un mismo neurotransmisor, por ejemplo, la acetilcolina puede ser excitatoria en algunas sinápsis e inhibitoria en otras. Es el receptor el que determina el resultado neto de la acción del neurotransmisor. Hay dos clases funcionales de receptores, según los mecanismos involucrados en sus acciones. Los receptores ionotrópicos son canales iónicos que al unirse al neurotransmisor alteran la permeabilidad de la membrana para un ión específico; los receptores metabotrópicos involucran activación de una cascada intracelular de segundos mensajeros químicos.

Receptores ionotrópicos: Son Canales iónicos en sí o se relacionan en forma directa con canales iónicos. Su activación por el neurotransmisor provoca un aumento en la permeabilidad de un ión determinado, lo que genera un cambio en el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio del ion en cuestión. Jean Pierre Changues describió los primeros receptores para acetilcolina denominándolos receptores nicotínicos para la acetilcolina. Estos receptores están presentes en grandes cantidades en la sinapsis neuromuscular y los ganglios autónomos. Este receptor es una proteína pentamérica (5 monómeros) que atraviesa de manera íntegra la membrana, es un canal de sodio excitable por medios químicos (fig nº2). Una vez que la acetilcolina se une al receptor nicotínico, este canal se abre unos 300 microsegundos después y permite el pasaje de iones sodio en gran cantidad (menor cantidad de potasio), lo que genera una despolarización de la membrana postsináptica.
Los receptores ionótropicos más comunes en el SNC son los receptores para el aminoácido excitatorio glutamato y los GABA. Ellos son canales de Na+ y de Cl-, respectivamente.


Receptores metabotrópicos: actúan por medio de segundos mensajeros intracelulares. La mayoría de las aminas biógenas y unos pocos receptores de aminoácidos pertenecen a esta categoría junto con la totalidad de los receptores peptidérgicos. Los más estudiados son los dopaminérgicos, estos corresponden a una proteína intrínseca de la membrana con segmentos intracitoplasmática y extracelulares, unidos por unos 7 segmentos intramembranosos. Los segmentos extracelulares son los que presentan los sitios activos para el neurotransmisor o los moduladores, y el tercer segmento intracitoplasmático se asocia con una proteína específica, denominada Proteína G. Hay varios tipos de proteína G: Gs (excitatoria), Gi (inhibitorias), Golf (ubicadas en el bulbo olfatorio), etc., según la localización y la cascada de segundos mensajeros que esta proteína activa. Las proteínas G están compuestas por 3 subunidades: y La proteína en reposo está ligada a una molécula de GDP por medio de un sitio específico para guanilnucleótidos. El contacto con el complejo neurotransmisor-receptor permite que el GTP desplace al GDP de ese sitio. Luego la proteína G se disocia y la subunidad se separa del complejo . Ambas son capaces de activar ciertos efectores, con energía obtenida de la hidrólisis del GTP. Luego de esta acción, la proteína G se reconstituye otra vez. La activación de la proteína G puede activar diversas enzimas:
1) Adenil ciclasa: Esta enzima tiene como sustrato el ATP y su activación produce AMP cíclico (AMPc), que va a fosforilar una proteincinasa (PKA) que a su vez puede fosforilar una variedad de proteínas (Fig nº3). Hay dos enzimas que pueden contrarrestar estas acciones. Las fosfodiesterasa y las fosfoproteinfosfatasas.


2) Guanilciclasa. Genera GMP cíclico (GMPc) y activa una proteincinasa específica (PKG).
3) Hidrólisis de fosfatidil inositol (PIP2): es un fosfolípido de la membrana celular. Ciertos receptores, vía activación de una proteina Gq, activan la enzima fosfolipasa C (PLC). Ésta es una fosfodiesterasa que separa el fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en dos compuestos: el inositol trifosfato (IP3), que es soluble y se difunde al citoplasma, y el Diacilglicerol (DAG), que permanece en la membrana (Fig nº4). Por la acción de otra enzima de la membrana, la fosfolipasa A, el DAG genera ácido araquidónico, otro mensajero intracelular junto con DAG e IP3. Éste último se une a receptores específicos en el retículo endoplásmico, cuya activación abre canales de calcio en esas membranas intracelulares, lo que genera una liberación endógena de calcio que tiene una variedad de efectos fisiológicos.


4) Interacciones membranosas: en ciertos sistemas la proteína G es capaz de interactuar directamente con canales iónicos en la mb (Fig nº 5). Por ejemplo, receptores muscarínicos activan canales de potasio por este mecanismo.


Receptores presinápticos. En casi todas las sinapsis hay receptores en el Terminal presináptico. Por lo general son receptores para el neurotransmisor liberado en esa sinápsis (autorreceptores), y se activan por un aumento en la concentración del transmisor en el espacio sináptico. Ello genera acontecimientos que provocan una reducción de la liberación o la síntesis del neurotransmisor, o ambas. De este modo la sinápsis tiene un mecanismo negativo que permite controlar la cantidad de neurotransmisor liberado. En ciertos casos además hay receptores presinápticos para otros neurotransmisores (heterorreceptores), y ellos conforman un mecanismo por el cual la sinapsis puede ser controlada por otros sistemas. Ej; dopamina es capaz de modular la actividad de sinapsis glutamatérgica por este mecanismo.

Averiguar en que consiste el fenómeno de hipersensibilidad de receptores a neurotransmisores. Nombre ejemplos clínicos donde se puede observar.

Inactivación del neurotransmisor

Al cesar el estímulo, el neurotransmisor debe retirarse del espacio sináptico ya que, de lo contrario, su efecto sobre la membrana postsináptica continuará. Para lo cual, existen tres mecanismos: difusión, recaptación e inactivación enzimática. De los tres el más común es la recaptación al terminal sináptico que liberan aminoácidos o aminas biógenas que tienen transportadores encargados de recaptar las moléculas al terminal. Estas moléculas pueden reutilizarse o metabolizarse. La inactivación enzimática del neurotransmisor, ejemplo; Acetilcolina se degrada en el espacio sináptico por una enzima presente allí que es la acetilcolinesterasa. Los productos de esta degradación pueden reincorporarse al terminal (la colina requiere un transportador) para reutilizarse en la síntesis de moléculas de acetilcolina nuevas

¿Cómo es el mecanismo de acción de: Ca2+ y óxido nítrico (NO) como segundos mensajeros?



Fenómenos postsinápticos


Las consecuencias de la actividad sináptica en la célula postsináptica dependen del tipo de receptor involucrado y de los mecanismos de acción con ese receptor específico.
Potenciales electrotónicos. Los cambios en la conductancia iónica determinan variaciones en el potencial de membrana postsináptica, éstas reciben el nombre de potenciales electrotónicos (Fig nº 5) debido a sus propiedades biofísicas. Estos potenciales pueden ser de 2 tipos: a) Despolarizantes, que llevan el potencial de mb a un valor menos negativo, hasta acercarlo al valor en el que pueden generar un potencial de acción, y por lo tanto se denomina potencial excitatorio postsinaptico (PEPS); o b) Hiperpolarizantes, que hacen el potencial de mb más negativo, lo que reduce la probabilidad de descarga de un potencial de acción, por lo que se los llama potenciales inhibitorio postsináptico (PIPS). Los receptores cuya activación de canales de Na+ o el Ca2+, tendrán como consecuencia la génesis de un PEPS. Por otra parte, los PIPS suelen ser consecuencia de la apertura de canales de Cl- o del K+.


Los potenciales electrotónicos se propagan y decrecen en tiempo y espacio

La disminución en la amplitud de los potenciales postsinápticos está determinado por las propiedades pasivas de la mb, o propiedades de cable: la resistencia y la capacitancia. La capacitancia de la mb es el tiempo que demora en decaer la señal de un PEPS por ejemplo en una sinápsis ionotrópica. En otras palabras es la capacidad de almacenar cargas a ambos lados de su superficie. Esta propiedad determina que los PEPS pueden sumarse, característica de los potenciales locales.

Suma temporal y espacial de potenciales electrotónicos: cuando llega un PEPS nuevo antes de que desaparezca el previo, el nuevo parte de un valor de mb despolarizado, por lo que los valores de ambos se suman (Fig nº 6). Esto trae aparejado un aumento en la amplitud total de la respuesta y se denomina suma temporal. La suma espacial se produce por la convergencia de varias sinapsis sobre una misma neurona. En una neurona clásica (ej; motoneuronas), el potencial de mb es la suma algebraica de PEPS y PIPS que la neurona recibe a cada momento. La zona específica donde llegan estos potenciales electrotónicos tienen una elevada densidad de canales de sodio dependientes de voltaje, por lo tanto, el potencial de mb puede llegar al valor umbral para generar potenciales de acción, y la suma temporal y espacial de PEPS y PIPS determina la probabilidad de que ello ocurra.


Tipos de sinápsis según el neurotransmisor liberado


1. Neurotransmisión glutamatérgica

El Glutamato (Glu) es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC, con una presencia estimada en más del 30% de las sinapsis. Además, es parte de las vías metabólicas celulares, lo que hace difícil distinguir el glutamato metabólico del glutamato como neurotransmisor.
Se han descrito los siguientes receptores para glutamato:

a) Receptores AMPA/Kainato (KA)
b) Receptores NMDA (N-metil, D-aspartato)
c) Receptores metabotrópicos y presinápticos

a) Receptores AMPA/Kainato
Los receptores AMPA y Kainato son muy similares, ambos son canales iónicos para el ion sodio, cuya apertura genera una despolarización rápida en la mb postsináptica.

b) Receptores NMDA
Son algo más complejos que los anteriores, debido a que pueden ser tanto receptores ionotrópicos y metabotrópicos a la vez. Los receptores de NMDA son canales de Calcio que presentan sitios activos específicos para glutamato en su cara externa. Estos canales en condiciones de reposo suelen estar bloqueados por magnesio siempre y cuando el potencial de mb sea lo suficientemente negativo para mantener el Mg2+ unido a él. Por ello la tan sola liberación de Glu, no es suficiente para activar este receptor sino que necesita una despolarización simultánea en la mb postsináptica que permite la remosión del bloqueo de Mg2+. Estas sinápsis se denominan también como “sinápsis hebbianas” según el apellido del investigador que las descubrió en 1949 y además se les asigna un papel importante en los procesos de “plasticidad sináptica”.

c) Receptores metabotrópicos y presinápticos
Los receptores metabotrópicos glutamatérgicos (mGluR) son una familia de receptores que pueden activar diversos segundos mensajeros en función de las subunidades que los constituyen. En el presente se reconocen 7 subtipos de mGluR, cuya activación puede generar activación de Adenil Ciclasa, o partición del fosfatidil inositol.
La neurotransmisión glutamatérgica se asoció con una variedad de trastornos en la clínica, aunque los mecanismos aún no se elucidaron. Por ejemplo, un déficit en actividad glutamatérgica cortical puede estar presente en la esquizofrenia y en ciertas demencias.

2.- Neurotransmisión Gabaérgica
El GABA es el neurotransmisor inhibitorio principal en el SNC, y el de mayor presencia en general. Se lo encuentra en un 50 % de las sinapsis centrales, con frecuencia en interneuronas. El GABA se sintetiza en el Terminal por la acción de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD). Se reconocen 2 tipos de receptores para GABA:
a) GABA-A que es ionotrópico: son canales para cloruro
b) GABA-B que es metabotrópico: asociado a segundos mensajeros


Realizar un cuadro comparativo entre los diferentes tipos de sinapsis según el neurotransmisor liberado. Neurotransmisores más importantes son; Glutamato, GABA, Catecolaminas y Neuropéptidos. Comparar que tipo de receptores activan c/u de ellos, localización celular del receptor, enzimas responsables de su síntesis, inhibidores, antagonistas y agonistas e implicancias clínicas.



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