El primer concepto que deben manejar, es que estos cuadros son adquiridos, aunque veamos algunos fenómenos de origen genético.

Son propios de la edad adulta o avanzada, y las excepciones están en pediatría.

Objetivos

El objetivo general es conocer el concepto de trombosis y que traducción clínica pueden tener los cuadros asociados a trombosis.

En los objetivos específicos vamos a ver patologías que son propias de los inhibidores de la coagulación y algunas patologías que secundariamente afectan los inhibidores de la coagulación, que son las patologías que uds. van a ver.

Vamos a ir al sistema fibrinolítico que es el otro brazo de la hemostasia que puede estar alterado, con patologías propias del sistema, o patologías generales que secundariamente lo afectan.

También veremos exámenes de laboratorio que nos permitirán realizar diagnóstico y localizar el trombo.



Como manera de recuerdo les menciono los inhibidores naturales de la coagulación, están:

 Trombomodulina (TM)
 Proteína C (PC) (vit K dependiente)
 Proteína S (PS) (vit k dependiente)
 Antitrombina III (AT III)
 Cofactor II de heparina (C HII)
 Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)


Aquí tenemos un esquema donde vemos los inhibidores naturales de la coagulación en acción, vemos una célula endotelial donde está la trombomodulina, y precisamente ahí se usa la trombina, ya dijimos que es la enzima vedette del sistema de coagulación, que permite obtener fibrina a partir de fibrinógeno, pero si ven, esta célula endotelial tiene un receptor específico para la proteína C y cuando ésta está activada junto a su cofactor, que es la proteína S, permite inhibir el inhibidor del activador del factor tisular y de esa manera ser profibrinolítico. La actividad de la proteína C es por ruptura o actividad protenolítica a nivel de los factores V y VIII y lo que es pro fibrinolítico es nivel del PAI


Sistema Fibrinolítico

Es el otro brazo de la hemostasia que vamos a ver

 ACTIVIDAD DEL PLASMINÓGENO, hay 2 tipos:
 Activador tisular del plasminógeno (t-PA)
 Activador tipo uroquinasa (u-PA)

 INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS:
 Inhibidor del activador del plasminógeno (tPAI)
 α2 – antiplasmina
 Glicoproteína rica en histidina (HRGP): no se ha descubierto ninguna patología asociada a esta.

acá estaría el sistema fibrinolitico, del plasminógeno conseguimos la plasmita que permite degradar la fibrina, y la vía que mayormente actúa es la de activación extrinseca, a través del activador del plasminógeno tisular o el tipo urokinasa, que se denominó con ese nombre porque se descubrió en la orina. La estreptokinasa es una vía artificial que se usa como terapia tromboembolítica.

Vamos a ver unos conceptos que se utilizan como sinónimos pero no lo son:

DEFINICIONES:

 Trombo: es una estructura sólida con una estructura básica es plaquetas y fibrina. Este trombo tiene 2 opciones: está adherido a la pared de un vaso o viaja a través de la circulación, cuando viaja se denomina émbolo. Por lo tanto si definimos émbolo: podemos decir que no siempre es sólido, puede ser gaseoso o geloide, es cualquier estructura que viaja a través de la circulación que al llegar a un vaso con lumen menor, produce un fenómeno isquémico

 Trombogénesis: es un fenómeno fisiológico que se refiere a la formación del trombo, pero como el sistema fibrinolítico también actúa no se traduce en nada clínico, excepto cuando hay patologías.

 Trombofilia: predisposición a la trombosis (o formar trombos), puede ser adquirida, heredada o simétrica.

 Trombosis: es un desequilibrio en la hemostasia hacia el lado de la coagulación, formación de trombos, tiene una traducción clínica, por lo tanto es patológica.

 Tromboembolia: es aquel fenómeno patológico donde el trombo se comporta como émbolo, y al encontrarse con un vaso que no le permite seguir avanzando, se convierte en un cuadro de tromboembolia.


Trombosis

Clasificación:

 Según evolución: podemos hablar de aguda o crónica.

 Según etiología: hereditario (primarias) o adquirido

 Según localización vascular: el trombo se puede formar en el sistema arterial o venoso.


Factores Predisponentes:

Sobre todo si se mezclan factores

 Trauma quirúrgico
 Senilidad
 Malignidad
 Inmovilización prolongada
 ICC
 IAM
 Várices de EEII
 Obesidad
 ACO y terapia con estrógenos
 Embarazo y puerperio
 Diabetes Mellitus




Patogénesis:

Triada de Virchow: hay 3 elementos que determinan la formación de un trombo, uno de ellos es el enlentecimiento del sistema sanguíneo, otro es hipercoaguabilidad, y el otro es un daño a nivel de la pared vascular. Esto elementos lo explican desde el punto de vista patológico, y ahora veremos cual es el mas importante dependiendo de su origen.
Por ejemplo en una trombosis arterial, desde el punto de vista fisiopatológico, lo mas importante es la ateroclerosis, se puede establecer un perfil de un paciente con predisposición a la trombosis, en este caso, el fenómeno cardinal el daño vascular. La aterosclerosis y la trombosis son fenómenos ligados. Por otro lado la placa ateromatosa se puede romper y formar un trombo.

La patogénesis de la aterosclerosis proviene de:
:
 Depósito de plaquetas, por lo tanto se constituye la fibrina
 Formación de trombos
 PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) determina tanto la migración como la proliferación de cél. musculares lisas y fibroblastos en la íntima
 La reparación del endotelio incorpora el trombo
 Engrosamiento de la pared vascular


Es predecible que el individuo que tiene factor de riesgo de patología aterosclerotica es el mismo que tiene predisposición a la trombosis arterial.

Esto se ha establecido estadísticamente, cuando como médicos generales puedan reconocer los siguientes factores de riesgo, es necesario realizar la consejería apropiada para lograr cambios de hábito. Es importante el rol del médico en prevención y educación, en un paciente que no ha presentado patología trombótica y saben que posee factores de riesgo, deben intentar realizar consejería.

Factores de riesgo para trombosis arterial:

 Historia familiar positiva
 Sexo masculino
 Hiperlipidemia
 HTA
 DM
 Policitemia
 Hiperhomocistinemia
 Tabaquismo
 Anormalidades del ECG
 Factor VII elevado
 Fibrinógeno elevado
 Anticoagulante lúpico
 Enfermedades del colágeno vascular

Cuando se hizo este estudio se determinaron factores modificables y no modificables: entre los no modificables estan el sexo y la edad. Si tenemos historia familiar podemos modificar la conducta del paciente.

Con respecto al factor VII y fibrinógeno, son los factores independientes que dan riesgo y son primarios.

Las enfermedades del colágeno vascular son del tejido conectivo.
Si vamos a lo hereditario, hay una serie de patologías:

 Homocistinuria:
 S. de Marfan: patología del colágeno.
 Hipercolesterolemia familiar
 Prolapso de válvula mitral

A nivel de los inhibidores naturales de la coagulación y sistema fibrinolítico.
 Resistencia a la Proteína C activada
 Déficit de AT III
 Déficit de proteínas C y S
 Déficit de plasminógeno
 Disfibrinogenemia

 Anemia de Células Falciformes: no afecta de forma directa a la hemostasia, es una hemoglobinopatía donde el glóbulo rojo pierde su deformabilidad y los glóbulos rojos impactan en los vasos favoreciendo la formación de trombos. En cuanto a prevalencia aquí en Chile es baja porque se da más en razas africanas, son individuos que tienen dentro de sus antecedentes familiares ascendencia afroamericana o directamente africana.

Respecto a la patología: existen distintas penetrancias, no solamente va a depender del total de células falciformes que tengo, si no que también depende de las distintas situaciones en un mismo periodo, por ejemplo en 1 mes, hay periodos en que puedo tener más células falciformes que en otros lo que va a depender de las situaciones de oxidación a las que esté expuesto el glóbulo rojo.



Patogénesis de la trombosis venosa


si decíamos que en la trombosis arterial el factor o el elemento cardinal era el daño de la pared vascular, en la trombosis venosa son los otros 2 elementos los que adquieren mayor importancia. En ese sentido está la hipercoagulabilidad que habíamos visto y la estasia venosa o enlentecimiento del flujo sanguíneo que justamente es el elemento que favorece en aquel vaso donde hay estasia es donde se inicia la formación del trombo. El daño de la pared vascular es importante principalmente en cuadros en los que hay sepsis o hay un catéter instalado, pero sin estas dos situaciones son los otros 2 fenómenos los que determinan la trombosis venosa.


Los factores predisponentes de trombosis venosa:
a) Adquiridos:

• Venopunción, cateterización.
• Trauma quirúrgico: abdominal, cadera.
• Quemaduras.
• Enfermedad por inmunocomplejos.
• Infecciones sistémicas.
• Inmovilización: posoperatorio, relajaciones musculares, vuelos frecuentes y/o prolongados en posiciones viciosas.
• Neoplasias.
• Drogas: ACO, L- Asparaginasa.
• Cardiopatía Cianótica.
• Síndrome Nefrótico.
• Asfixia Neonatal.

Aquí nos vamos al tema de que el paciente no presenta solamente un factor de riesgo, sino más bien una combinación de factores de riesgo. Por ejemplo acá podemos tener un paciente con un trauma quirúrgico que habitualmente es abdominal o de cadera. También está la edad como factor de riesgo (habla de que los factores de riesgo se van sumando y que como médicos tenemos que saber catalogar a los pacientes cuando tienen varios factores como de alto riesgo de hacer trombosis por lo tanto debemos tomar medidas preventivas). Nunca se olviden trauma quirúrgico (abdominal, cadera) e inmovilización.
Ustedes van a aprender en cirugía que una de las grandes indicaciones que debe existir en el postoperatorio inmediato, es que el paciente debe hacerse lo más pronto posible (dependiendo del evento quirúrgico), acuérdense que estamos frente a un paciente que fue sometido a anestesia general y a un trauma quirúrgico, por lo tanto el ideal es que se movilice lo antes posible por una serie de fenómenos. Uno de ellos es por el desplazamiento de los gases (o asas) intestinales para evitar la……….(claudicación o constipación) que es una de las grandes complicaciones del postoperatorio inmediato, pero la otra es por fenómenos de trombosis, recuerden que dentro de la anestesia general también se utilizan relajantes musculares y por lo tanto siempre como conducta los cirujanos piden que por favor dejen al paciente levantarse y caminar.

A los pacientes que están inmovilizados por largo tiempo se les puede dar tratamiento anticoagulante oral , dependendiendo de las condiciones en que estén. Si un paciente está inmovilizado por mucho tiempo y es un paciente que está conciente evidentemente se puede usar la vía oral. Si estamos en un contexto de un paciente inmovilizado inconsciente y con un mayor compromiso clínico vamos a tener que usar la vía parenteral.

Es importante recordar los cuadros tromboembólicos que le ocurren a personas a raíz de viajes frecuentes y prolongados en avión. Si asocian factores de edad avanzada, que viajan frecuentemente en avión, que además sea diabético, etc., muchas veces se bajan del avión y sienten un dolor intenso a nivel torácico: están haciendo un cuadro de tromboembolismo pulmonar.

Los otros cuadros que también se asocian son síndromes neoplásico), las enfermedades malignas que también se asocian a fenómenos trombóticos, porque los tumores son por si mismos productores de sustancias procoagulantes. Vamos a ver que hay neoplasias que son mucho más protrombóticas que otras o incluso enfermedades malignas que determinan cuadros tanto hemorrágicos como trombóticos dependiendo de hacia donde se va el desequilibrio de la hemostasia y uno de los grandes ejemplos es la Leucemia Mieloblástica Aguda M3 (promielocítica) que de por sí es de las leucemias mieloblásticas de mejor pronóstico como leucemia, pero a veces los pacientes fallecen por hemorragia o fenómenos trombóticos.

Con respecto al uso de medicamentos o drogas, el uso de anticonceptivos orales o terapias de sustitución con estrógenos también determinan un factor de riesgo, por lo tanto si ustedes tienen una paciente que es diabética, anciana que está en inmovilización no van a sustituir con estrógenos o lo van a hacer en dosis muy bajas, o si tenemos una paciente joven, pero con el antecedente de alguna patología genética evidentemente como tiene un alto riesgo de presentar una trombosis no vamos a utilizar como alternativa anticonceptiva en estas mujer los anticonceptivos orales.

El síndrome nefrótico es cuadro que van a ver el próximo año y se presenta tanto en niños como en adultos. Habitualmente es una tríada que se compone de edema, hipoalbuminemia y proteinuria masiva que es el signo cardinal del síndrome, pero además dentro de los elementos del síndrome está la hipercoagulabilidad, por lo tanto estos paciente también tienen un mayor riesgo de presentar cuadros trombóticos.

b) Primarios (genéticos o heredados):

No los van a ver habitualmente, pero ahora probablemente sí los van a poder sospechar, pero no es de solución de ustedes. Eso sí que si el paciente tiene el antecedente de alguna de estas patologías ustedes saben que le van a sumar un factor de riesgo adquirido a una persona que ya se sabe con certeza que tiene un antecedente genético de trombosis. Vamos a ver estos cuadros genéticos, pero el concepto que yo quiero que se les quede es que las trombosis se dan en edades avanzadas y habitualmente son adquiridas.

 Resistencia a la Proteína C activada.
 Déficit de AT III.
 Déficit de Proteínas C y S.
 Déficit de plasminógeno.
 Disfibrinogenemia.

¿En quiénes vamos a sospechar un cuadro de ___________? Acuérdense que la trombofilia dijimos que era la predisposición a, por lo tanto vamos a sospechar trombofilia primaria cuando está el antecedente familiar, pero si es un paciente que está presentando un cuadro de trombosis, vamos a explicarnos su cuadro de trombosis como una etiología primaria en:

• Pacientes jóvenes: no es lo habitual, paciente menor de 40 ó 30 años y pero aún un niño, es raro.
• Trombosis espontánea.
• Trombosis venosa profunda recurrente.
• Trombosis en sitio inusual: venas axilares, esplácnicas, etc.

La mayoría de los cuadros son déficits y la resistencia a la proteína C activada corresponde a la mutación del gen del factor V de Leiden.

Déficit de Antitrombina III

Es un cuadro autonómico dominante, por lo tanto vamos a tener individuos homocigóticos y heterocigóticos, pero la mayoría son heterocigóticos. Tiene 2 tipos de presentaciones clínicas y esto lo vamos a ver en general en las patologías de la hemostasia (ya lo vimos con la enfermedad de Von Willembrand): puede haber un déficit cuantitativo (tipo I) o un déficit cualitativo (tipo II). La clínica consiste en individuos que presentan trombosis en forma recurrente a partir de los 10 años de vida hacia arriba (segunda década), habitualmente el compromiso es más bien venoso en vez de arterial, se presenta principalmente en extremidades inferiores. Normalmente en estos pacientes que tienen una predisposición genética se asocia un evento adquirido (cirugía, infección, embarazo, posparto) y presentan el cuadro clínico. Estos pacientes son rarísimos, pero existe (no en Chile) el concentrado de antitrombina III como tratamiento de sustitución que es especialmente necesario en los pacientes homocigóticos que presentan el cuadro.

Déficit de Proteína C

Es un cuadro de herencia autosómica dominante y también tiene 2 cuadros de presentación clínica: puede haber un déficit cuantitativo (tipo I) o un déficit cualitativo (tipo II) siendo más común la tipo I. El cuadro clínico también parte desde el período puberal o la adolescencia, en general la mayoría (75%) antes de los 40 años. Existe una forma clínica especial que se presenta cuando el individuo es homocigoto y entonces desde el nacimiento puede hacer una expresión clínica del cuadro. Entonces en todo recién nacido que presenta púrpuras fulminans uno debe sospechar déficit de proteína C o déficit de proteína S. El púrpura fulminans corresponde a un cuadro en el que se presentan microtrombosis cutáneas y por ese motivo el recién nacido puede presentar por toda una extremidad morada oscura que es la etapa final de la lesión cutánea que comienza a aparecer como eritematosa, pero luego la piel se va necrosando y adquiere el color amoratado oscuro. Eso es muy infrecuente y cuando se presenta debemos sospechar déficit de proteína C o déficit de proteína S. También está disponible el concentrado de proteína C como tratamiento sustitutivo.

Déficit de Proteína S

También es de herencia autosómica dominante y se pueden presentar 3 formas clínicas:

• Tipo I: mezcla de déficit cuantitativo y cualitativo.
• Tipo II: déficit cualitativo.
• Tipo III: déficit cualitativo y de fracción libre.
• La clínica de estos cuadros es semejante a la de déficit de proteína C.

Uno no hace el diagnóstico por la clínica, acá uno hace el diagnóstico, porque a estos pacientes uno los somete a toda la batería de exámenes y simplemente se determina un déficit. Lo otro importante es que a estos pacientes que son sometidos a la batería de exámenes de trombofilia (creo que dice eso) hay que saber en qué momento estudiarlos, porque si ustedes lo estudian en el transcurso del cuadro trombótico o muy cercanamente al cuadro trombótico, evidentemente les van a salir los parámetros alterados, por lo tanto no es el momento para hacer el diagnóstico de la causa, hay que esperar por lo menos unos 3 ó 4 meses que el paciente esté estabilizado y recién en ese momento le hacen el estudio de trombofilia, porque ahí ustedes ya depuran el cuadro y de esa manera efectivamente le puede dar validez al déficit cuantitativo o al déficit cualitativo. Si lo hacen en el transcurso del cuadro trombótico es obvio que van a encontrar un déficit cuantitativo y cualitativo y eso no es diagnóstico de nada.




Resistencia a la Proteína C activada

Este cuadro es el más frecuente dentro de los cuadros genéticos que de por sí son infrecuentes. Básicamente se refiere a un tipo de mutación en el factor V de la coagulación, el tipo de mutación que identifica al factor V de Leiden corresponde al 90% de las mutaciones que ocurren en el factor V, porque también pueden existir otras mutaciones. Consiste básicamente en una sustitución en la posición 506 de una arginina por una glutamina. ¿Qué determina esto? Ustedes saben que el factor V se une a la proteína C activada, pero para que el factor V sea susceptible al clivaje o ruptura que hace la proteína C activada debe tener los aminoácidos en la posición correcta y justamente este cambio que ocurre con esta mutación determina que el factor V sea menos susceptible a la acción proteolítica de la proteína C.

Estos pacientes no es que tengan un problema de la proteína C activada sino que no son sensibles a su acción. Por lo tanto la clínica es idéntica a las otras excepto que no se presenta con un púrpura fulminans al momento de recién nacido. Les insisto, el diagnóstico de estos cuadros se llega simplemente por laboratorio, el diagnóstico etiológico, porque todos los cuadros se presentan más o menos con la misma presentación clínica, son todos sometidos a la misma batería de exámenes y ahí simplemente ustedes determinan la causa. Es un diagnóstico por lo demás difícil de todas estas patologías, porque no es infrecuente de que un paciente sea catalogado con un déficit de proteína C o proteína S y sea controvertido, se somete la interpretación de ese examen incluso a distintos hematólogos, muchas veces va a haber controversia en si fue correcto catalogar a este paciente o no como déficit genético de proteína C o proteína S y por lo tanto comienza la discusión ¿merece tratamiento profiláctico de por vida?, ¿merece tratamiento anticoagulante de por vida?, ¿estamos sometiendo a tratamiento anticoagulante a un niño o a un joven habitualmente no debiera ser? Entonces quédense también con el concepto de que el diagnóstico es difícil, porque la interpretación de exámenes es difícil
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