La sinapsis es una estructura densa, red o rejilla presináptica, y las vesículas sinápticas se disponen en los huecos que les ofrece dicha rejilla.
Para el pasaje de los neurotransmisores participan las proteínas de transmembrana, tanto a nivel del extremo pre sináptico como post sináptico.
Los neurotransmisores son sustancias sintetizadas a nivel neuronal, donde se encuentran sus precursores y se liberan por despolarización pre sináptica a nivel del intersticio sináptico, actuando sobre los receptores post sinápticos específicos.
El mensajero al actuar sobre un receptor post sináptico específico desencadena cambios de la permeabilidad de la membrana y cambios de la actividad enzimática, participando los neuromediadores como el AMPc y el GMPc.
Los neuromediadores son transmisores químicos que aumentan las respuestas post sinápticas y se los ha denominado segundos mensajeros.
Los neuromoduladores son sustancias peptídicas que se originan fuera de la sinapsis y que modifican la excitabilidad neuronal, siendo algunos de ellos los neuropeptidos, la sustancia P, y las prostaglandinas.
Los neurotransmisores y neuromoduladores actúan como trasmisores o propagadores de mensajes específicos o primeros mensajeros, que al activar al sistema trasductor de la adenilato ciclasa membranal, activan al sistema amplificador que transforma al ATP o GTP en AMPc o GMPc o segundo mensajero, que al activar diversos componentes enzimáticos, dan orígen a la respuesta celular.
Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinérgicos, adrenérgicos depresores y estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano.
Los colinérgicos son la acetil colina y el GABA.
Los adrenérgicos depresores son la noradrenalina, la dopamina y la serotonina.
Los adrenérgicos estimulantes son la fenil etil amina.
Los derivados de la fenilalanina son la fenil etil amina, la noradrenalina, la dopamina y la tiramina.
Los derivados del triptofano son la serotonina, la triptamina, la bufotenina, la dimetil triptamina y la N acetil serotonina.
El sistema colinérgico (ACo), se distribuye el 5% en el pirenóforo, el 25% en los axones y el 70% en los terminales pre sinápticos.
La acetil colina (ACo) almacenada en las vesículas es estable o ligada mientras que la recién sintetizada es lábil o disponible.
Al despolarizarse la membrana, entra Ca++ y Na+, pasando la ACo a la hendidura sináptica.
La acetil colina se sintetiza merced a la colina acetil transferasa (CAT) y se inactiva a nivel de sus receptores post sinápticos por la acetil colinesterasa (ACoE) en colina y acetato.
Los receptores de la ACo son de dos tipos, nicotínicos o de respuesta rápida y muscarínicos, pre y post sinápticos, que actúan a largo plazo trabajando como segundos mensajeros y poniendo en marcha al sistema GTP - GMPc.
La ACo predomina en la neocorteza, el sistema límbico, la retina y el hipotálamo.
Proporciona la plasticidad para el aprendizaje y la memoria.
La colina acetil transferasa predomina en el estriado, en neocorteza e hipocampo.
Su disminución con la edad es responsable de las pérdidas de atención y memoria.
La ACo regula el ritmo circadiano vigilar-dormir y participa del aprendizaje y la memoria.
La secreción de monoaminas (NA y DA) e indolaminas (5HT) depende del sistema hipotálamo hipofisario.
Los receptores adrenérgicos conocidos son el alfa 1 para NA y AD, el alfa 2 para AD y NA, el beta 1 para AD, NA y DA, y el beta 2 para AD.
El sistema noradrenérgico está centrado en el locus coeruleus (LC) y subcerúleo (SC) siendo éstos sus principales núcleos de almacenaje.

Del LC parten dos haces de proyección ascendente, el haz noradrenérgico ventral (HNAV) y el haz noradrenérgico dorsal (HNAD).
La noradrenalina facilita la atención y la capacidad de aprendizaje.
El sistema dopaminérgico posee sus reservorios principales a nivel del locus niger (LN).
Los receptores dopaminérgicos se agrupan en dos subtipos, los D1 con alta afinidad agonista, que poseen una proteína (NS) de acople entre el receptor y la adenilato ciclasa, incrementando la síntesis de AMPc, y los D2 de baja afinidad agonista, inhiben la adenil ciclasa y disminuyen la síntesis de AMPc, presentando una proteína reguladora (NI).
El sistema dopaminérgico controla la motilidad voluntaria y las funciones cognitivas. Su aumento produce hiperactividad psicomotora e hiperactividad psíquica propia de la manía.
Favorece la secreción de prolactina y paratohormona, facilita el esfuerzo y la motivación para el aprendizaje.
Mientras el déficit de dopamina es responsable del Parkinson su exceso produce esquizofrenia. En deprimidos disminuye en forma secundaria a la disminución de NA.
La serotonina o 5 hidroxi triptamina posee sus reservorios y fuentes principales a nivel del núcleo dorsal del rafe (NRD) y del núcleo del rafe mediano (NRM).
Posee dos sgrupaciones de fibras ascendentes y una descendente. El haz procencefálico medioventral, el haz procencefálico mediodorsal, y el haz rafespinal.
La biosíntesis de serotonina disminuye con la adrenalectomía y aumenta con la administración de glucocorticoides.
La serotonina favorece la consolidación y recuperación de la memoria. Al parecer la serotonina aumenta con la ansiedad, las fobias y el pánico.
La bufotenina o N dimetil serotonina es una amina secundaria con actividad psicotrópica.
Inyectada por vía intravenosa produce despersonalización, alucinaciones visuales y alteraciones similares a la esquizofrenia.
El sistema de la mono amino oxidasa (MAO) es una enzima que se localiza en la membrana mitocondrial.
Cataboliza a la NA, DA y 5HT., y se clasifica en MAO A con sustrato en NA y 5HT y MAO B con sustrato en FEA.
El sistema aminoacidérgico está constituído por el principal sistema inhibitorio representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por los glutamatos y aspartatos.
El ácido gamma amino butírico (GABA) procede de la neocorteza inhibidora 4S y 8S y del sistema estrio palidal (SEP).
Los receptores post sinápticos para el GABA son el GABA A que abriendo los ionóforos o canales de CL-, hiperpolarizan la membrana post sináptica con el bloqueo de la transmisión sináptica, y el GABA B que actúan a través de los canales de Ca++.
El GABA posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberación de PRL y de GH.
La histamina (HA) se forma por decarboxilación del aminoácido histidina catalizada por la histidina decarboxilasa.
La histamina cerebral se inactiva por metilación catalizada por la histamina N metil transferasa.
La histamina se encuentra en vesículas sinápticas y se libera por concentraciones despolarizantes de K+.
Se conocen dos tipos de receptores histaminérgicos, los H1 y los H2 que son antagonistas de muchos antidepresivos.
Las neuronas histaminérgicas controlan el estado de vigilancia.
Colibera con la sustancia P y la somatostatina favoreciendo a través de la primera la trasmisión del dolor y de la segunda la estimulación de los linfocitos T que participan del fenómeno inmunitario.
El óxido nítrico es considerado un nuevo neurotransmisor, descubierto en la neuroglía y destruído en segundos por la óxido nítrico sintetasa.
El receptor sería el hierro. El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal, interactuando con la calmodulina, iniciando la síntesis de óxido nítrico.
La fenil etil amina (FEA) neocortical predomina durante la vigilia, actuando como una anfetamina biológica, dependiendo de ella el índice de vigilancia.
Los neuropéptidos son péptidos complejos que actúan como comensajeros, coliberando con el neurotransmisor y modulando su acción.
Por un lado actúan como neurohormonas (TRH, CRF, LHRH, PRL), y por el otro como moduladores de neurotransmisores.
Se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso como una molécula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en forma molecular de encefalinas, endorfinas, ACTH y MSH.
Los neuropéptidos se clasifican en opioides y no opioides.
Los opioides se denominan así por su acción similar al opio o a sus derivados como la morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actúan de preferencia sobre receptores delta, estimulando la secreción neurohipofisaria, siendo indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afectiva instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad.
Las endorfinas y en particular las beta endorfinas actúan de preferencia sobre los receptores Mu, inhibiendo la secreción adenohipofisaria de LH, siendo consideradas una sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia.
Las dinorfinas actúan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisarios.
Las encefalinas y las endorfinas actuarían inhibiendo las sinapsis dopamínicas o de placer, la dinorfina endógena regularía la libido, las beta endorfinas favorecen las reacciones rápidas de defensa.
La actividad analgésica de las beta endorfinas contrarrestan la agresión, favoreciendo la lucha o la retirada.
Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la alimentación, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad.
Las beta endorfinas aumentan el apetito favoreciendo la obesidad y la naloxona lo contrarresta.
Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinápticos a través de los receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sináptico, favoreciendo la liberación de DA.
Producen una brusca disminución de la actividad neuronal con caída del AMPc, desencadenando el bloqueo de la transmisión.
Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan la reacciones caracterológicas y regulan los procesos cognitivos.
Los neuropéptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipéptido intestinal vasoactivo y el neuropéptido YY.
La sustancia P es un transmisor del dolor.
La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevación post prandial es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona incrementa la secreción de CCK.
El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina isoleucina (PHI) incrementan unas cien veces la acción de la adenilato ciclasa, activando el AMPc.
El péptido YY inhibe ésta acción, participa de la vida emocional y de la algesia, aumenta el apetito sexual.
El neuropéptido YY, coliberador adrenérgico, es un potente vasoconstrictor cerebral y mediando la NA mantiene contraídas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc.
El potencial de acción moviliza al Ca++, que desencadena la reacción entre la neurina de la membrana sináptica y la stenina de las vesículas sinápticas, originando la proteína contráctil neurostenina que contrae a las vesículas sinápticas. El Mg++ bloquea su acción.
El monóxido de nitrógeno (NO) es un neuromediador que se difunde libremente a través de las neuromembranas sinápticas.
La acción de la ACo está mediada por el NO que estimula a los receptores del glutamato, con aumento del GMPc, merced a la NO-sintetasa.
El NO se forma a partir del oxígeno y la arginina y la NO-sintetasa, que activa a la calmodulina (CM) sensible al Ca++.
El NO participa de la plasticidad sináptica como segundo mensajero en el aprendizaje.

Clasificación de los aminoácidos neurotransmisores:
Los aminoácidos neurotransmisores han sido clasificados en inhibitorios y excitatorios.
Entre los inhibitorios tenemos: el gama amino butírico o GABA, la taurina, la glicina y la alanina.
Actúan sobre receptores asociados a canales iónicos, abren canales de cloro, producen una hiperpolarización de la membrana post sináptica y disminuyen la actividad neuronal.
Entre los excitatorios tenemos: el homocisteico, el aspártico y el glutámico.
También actúan sobre receptores asociados a canales iónicos, abren los canales de sodio, producen una despolarización de la membrana post sináptica y aumentan la actividad neuronal.

Orígen de los aminoácidos:
Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato.
A través de la acción de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato.
Estas reacciones ocurren en todas las células.

Características de los aminoácidos:
Tanto el aspártico como el glutámico son aminoácidos no esenciales, no atraviesan la barrera hematoencefálica, son sintetizados a partir de la glucosa y de precursores como la glutamina.

Concentraciones del glutamato:
En condiciones de reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol, en el citoplasma presináptico es de diez milimoles y en las vesículas de almacenamiento es de cien milimoles.
El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presináptico es sostenido por un mecanismo sodio dependiente.
El gradiente entre las vesículas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de una bomba ATPasa.

Neurotransmisión glutamatérgica:
La glutamina se transforma en glutamato por acción de la glutamina sintetasa o glutaminasa en las vesículas de almacenamiento de las neuronas presinápticas las cuales migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la hendidura sináptica.
Desde allí el glutamato puede seguir los siguientes caminos:
- recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía, por acción de la glutamina transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal.
- recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula, pero una porción de lo recaptado, por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.
- agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor ácido propiónico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.
- agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-aspartato, intentando estimular el canal iónico para la entrada de calcio.
- agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los receptores kainato y quisqualato.
- agonismo metabotrópico: a este nivel el glutamato actúa como aminoácido excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicocálix de la neuroteca y se combina con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP.

Estructura del receptor AMPA (ácido propionico de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol) :
Presenta el sitio para el agonista glutamato.
Presenta el sitio para los moduladores positivos ciclotiazida y aniracetam.
Presenta los sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y zinc.
Presenta el sitio del canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale potasio, entrando sólo determinada cantidad de calcio en el grupo de la subfamilia GluR2.
Presenta el bloqueador del canal iónico toxina de araña venenosa.
Este receptor tiene cuatro subtipos a saber: GluR1-GluR2-GluR3-GluR4.
Solamente el GluR2 presenta una isoforma Q/R.

Estructura del receptor NMDA (n-metil d-aspartato):
Presenta el sitio del agonista glutamato.
Presenta el sitio del coagonista glicina, indispensable para la regulación del canal iónico.
Presenta el sitio de las poliaminas moduladoras positivas, espermina, espermidina y arcaina.
Presenta el sitio de los antagonistas 2 amino 5 fosfovalerato, 7 cloroquinuretano y zinc.
Presenta el sitio del canal iónico por el que penetra calcio en gran cantidad y sodio en menor grado y sale potasio.
Presenta los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio y no competitivo memantine y MK801.
El MK801 nunca pasó de la fase de experimentación in vitro ya que al presentar muy alta afinidad por el receptor no lo liberaba rápidamente y resultaba neurotóxico.
En cambio la memantina presenta baja afinidad por el receptor NMDA liberándolo rápidamente lo que permite su acción de neuroprotección y aumento de la potenciación a largo plazo de la memoria y de la plasticidad neuronal.
Este receptor tiene cinco subtipos a saber: NMDAR1 con ocho isoformas: NMDAR1A hasta NMDAR1H.
NMDAR2A-NMDAR2B-NMDAR2C y NMDAR2D, éste último con dos isoformas: NMDAR2D-1 y NMDAR2D-2.

Estructura del receptor metabotrópico:
El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega al glicocálix de la neuroteca del receptor, se une a él como un electroimán y se combina con la adenil ciclasa.
Esta interactúa sobre el sistema adenosin trifosfórico activando al adenosin monofosfórico cíclico poniéndose en marcha el segundo mensajero por interacción de la fosfodiesterasa.
Prosigue la cascada molecular activando a la proteínquinasa inactiva a proteínquinasa activa.
Se moviliza el tercer mensajero cuya energía depende de la degradación de adenosin trifosfórico a adenosin difosfórico con participación del magnesio.
Posteriormente entra en acción el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a ser activa quedando fósforo libre y engarzando con el sistema de microtúbulos y filamentos.
La flavinquinasa inactiva o defosforilada facilita la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada inhibe la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional.
Todo este proceso está activado por el calcio que desde el complejo receptor iónico interviene y actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los tres mensajeros.
Es importante tener en cuenta la relación existente entre la proteína asociada a los microtúbulos y neurofilamentos y la proteína TAU para luego entender la génesis de las demencias degenerativas, y la participación de los ovillos neurofibrilares en el Alzheimer.

Neurotransmisión gabaérgica:
El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal.
De allí parten fibras gabaérgicas inhibidoras destinadas al locus niger y al núcleo interpeduncular.
Desde el núcleo arcuato hipotalámico parte el haz túbero infundibular gabaérgico que por el fórnix integra el circuito mnémico.
A nivel del tálamo óptico existen dos subnúcleos gabaérgicos, el núcleo neurorreticular central y el núcleo geniculado lateral.
Del núcleo del rafe caudal parten fibras gabaérgicas que ascienden por el haz procencefálico dorsomedial.
En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son gabaérgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.

Sinapsis gabaérgica:
En la glía la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orígen al shunt gabaérgico: glutamina-glutamato-GABA.
El GABA actúa sobre los receptores postsinápticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionóforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulación postsináptica.

Tipos de receptores GABA:
Se han identificado hasta el momento tres tipos de receptores al GABA: GABA a, GABA b y GABA c.
El receptor GABA a situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD.
Por su parte los receptores GABA b y GABA c ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos.

Estructura del receptor GABA A:
Es un complejo oligomérico que tiene:
. sitio para el canal iónico que es un canal de cloro.
. sitios alostéricos adicionales de unión de otras drogas: benzodiazepinas, barbitúricos, esteroides, zinc y etanol.
. sitio del agonista endógeno GABA: donde se une el ligando endógeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostéricos adicionales.
.. sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las benzodiazepinas.
.. sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del receptor.
. sitio del agonista exógeno: sería el sitio de las BZD, las cuales aumentarían la unión del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.
. sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y son las beta carbolinas.
. sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el agonista total y son las ciclopirrolonas.
. sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.
. sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.
. sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes:
alfa, beta, gamma, delta y epsilon.
La subunidad alfa presenta seis isoformas.
La subunidad beta presenta cuatro isoformas.
La subunidad gamma presenta tres isoformas.
La subunidad delta presenta una isoforma.
La subunidad epsilon presenta dos isoformas.
Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro.
La composición de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostéricos adicionales y la eficacia del sitio del agonista GABA.
Para cada subunidad existen cuatro dominios trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofóbicas que permiten su inclusión en la bicapa lipídica.

Estructura del receptor GABA B:
Se encuentra en la membrana plasmática tanto del terminal presináptico como del terminal postsináptico.
No está emparentado con canales de cloro como el receptor GABA a, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interacción con la proteina G y la adenil ciclasa.
La unión de un agonista al receptor GABA b presináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas.
La unión de un agonista al receptor GABA b postsináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio lento.
Además del canal iónico presenta:
. sitio para el agonista no selectivo GABA.
. sitio para el agonista selectivo 3APPA.
. sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.
. sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Estructura del canal iónico voltaje dependiente de calcio:
Presenta una porción gamma que es una proteína trasmembranal.
Presenta una porción alfa 1 que es el poro selectivo para el calcio, sensor de voltaje y constituído por una proteína con cuatro dominios.
Presenta una porción alfa 2 delta que es un dímero unido por un puente disulfuro que participa en la velocidad de activación e inactivación del canal.
Presenta una porción beta intracelular que es un sitio de fosforilación dependiente del cAMP.

Clasificación y tipos de canales de calcio:

CANAL DE CALCIO TIPO P:
Son de alto voltaje, están involucrados en los procesos de excitación y secreción de acetil colina, se encuentran ubicados en tejido neuronal, son de inactivación lenta y su agonismo produce temblor.

CANAL DE CALCIO TIPO L:
Son de bajo voltaje, están involucrados en los procesos de excitación y secreción de catecolaminas, se encuentran ubicados en tejido neuroendócrino, cardíaco y músculo esquelético, son de inactivación lenta y su agonismo produce ataxia y disminución de la actividad motora.

CANAL DE CALCIO TIPO N:
Son de alto voltaje, están involucrados en procesos de excitación y secreción de norepinefrina evocada por potasio, de dopamina, de ocitocina y de vasopresina, se encuentran ubicados en tejido neuronal, son de inactivación intermedia y su agonismo produce taquicardia y disminución de la tensión arterial.


TIPOS DE CANALES DE CALCIO

CN VT S/E UB IN AG


P A AcC TN L TEMBLOR


L B CAT TNE L ATAXIA
MCA -- ACTIV.
MES MOTORA


N A NExK TN I TAQUIC.
DA -- T.A.
OCIT.
VASOP.


Papel de los aminoácidos excitatorios en las demencias:
En frecuencias bajas el glutamato se ubica en el sitio del agonista del receptor NMDA, la glicina como coagonista realiza la regulación del canal iónico, los mecanismos inhibitorios del GABA originan la hiperpolarización de la membrana y entonces el magnesio bloquea el canal e impide la entrada del calcio.
Pero si las frecuencias de glutamato son altas, éste actúa sobre el sitio del agonista del receptor NMDA en forma masiva, la glicina como coagonista no puede regular la actividad del canal iónico, se sobrepasan los mecanismos inhibitorios del ácido gamma amino butírico, por lo cual la membrana celular se despolariza y el magnesio se desplaza dejando de bloquear el canal.
Esto permite una entrada descontrolada de calcio a la célula el cual produce la ruptura de los fosfotidil inositoles membranales. El inositol trifosfórico se une al diacil glicerol y actúa sobre las mitocondrias y el retículo endoplásmico liberando calcio intramitocondrial e intrareticular, lo que va a aumentar más aún la cantidad de calcio intracelular.
Este va a activar las proteasas, lipasas y endonucleasas con gran liberación de radicales libres, situación que va aterminar dañando la neurona y originando finalmente la muerte celular.

Papel de los aminoácidos inhibitorios en las demencias:
Los astrocitos sintetizan glutamina a partir del glutamato y del amonio.
Este se transforma en GABA en presencia de adenosin trifosfórico y magnesio estableciéndose un ciclo entre la glia y el soma neuronal.
Así se genera una interacción complejo GABA-receptor ionóforo de cloro.
Los terminales gabaérgico modulan la liberación de serotonina la cual en presencia de altas frecuencias de glutamato presenta un catabolismo patológico con metabolitos finales como el aldehido 5 hidroxiindólico y el ácido quinolínico, en lugar de la vía metabólica normal que conduce al ácido 5 hidroxi indol acético.
Estos interfieren en los receptores de glutamato produciéndose acumulación de natriones y cloriones, edematizando la célula y desintegrándola con el agravante de la ausencia del factor de crecimiento neuronal y de la proteína asociada a los microtúbulos, terminando finalmente con la muerte neuronal, por la aparición de la proteína TAU que va a dar lugar a la formación de los ovillos neurofibrilares que terminaran en la demencia neurodegenerativa.

Aminoácidos excitatorios y patología:

1) Cambios en la plasticidad neuronal:
La potenciación a largo plazo es el proceso de consolidación de la memoria.
En ése proceso participan los receptores NMDA y AMPA, con el consiguiente ingreso de calcio a la célula.
Los antagonistas NMDA y el EDTA, quelante del calcio, evitan la potenciación a largo plazo.
Por otra parte la cicloserina, agonista al sitio de la glicina, facilita la consolidación de la memoria.

2) Daño neuronal por isquemia:
El cerebro es altamente sensible a la hipoxia. El débito de oxígeno cerebral puede darse en:
- hipoxia isquémica: con alteraciones del flujo cerebral.
- hipoxia hipóxica: con alteraciones en la presión parcial de oxígeno arterial.
- hipoxia anémica: con alteraciones en la capacidad de trasporte de oxígeno por la sangre.
Los antagonistas NMDA bloquean el daño post isquémico.

3) Convulsiones epilépticas:
Existen evidencias de que el glutamato tiene un rol patógeno en ellas.
Los antagonistas NMDA como el MK801 o el AP5 previenen las crisis epilépticas.
El antagonista de la glicina, felbamato, disminuye la actividad del receptor NMDA.

4) Enfermedades neurodegenerativas:
El papel etiológico lo tendría el efecto tóxico de los aminoácidos excitatorios.
- Neurolatirismo: es una paraplejía espástica de inicio agudo y desarrollo crónico por consumo de un garbanzo rico en beta-N-oxalamino-L-alanina, cuya acción es agonista del receptor AMPA.
- Enfermedad de Guam: que se caracteriza por esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo y demencia.
El consumo de beta-N-metil amino alanina en presencia de bicarbonato se convierte en agonista mixto de los receptores NMDA y AMPA.

5) Esquizofrenia:
Las áreas cerebrales involucradas en la esquizofrenia como son: la corteza, el hipocampo y el giro hipocampal presentan altos niveles de aminoácidos excitatorios.
El antagonista no competitivo del receptor NMDA, fenciclidina, puede inducir un cuadro con síntomas positivos y negativos.
El antagonista no competitivo del receptor NMDA, HA966, es capaz de inhibir la acción de la fenciclidina en las vías mesolímbicas dopaminérgicas.
Hay clara interacción entre el sistema dopaminérgico y glutamatérgico en el SNC.
El glutamato estimula liberación de dopamina en el cuerpo estriado.
La dopamina inhibe la liberación de glutamato en el terminal estriatal.

Aminoácidos excitatorios y plasticidad sináptica:
La capacidad de memoria a corto plazo y de memoria a largo plazo dependen del reforzamiento de las sinapsis existentes y del crecimiento de nuevas conexiones sinápticas, las cuales deberán ser estimuladas en forma persistente.
Este fenómeno ha sido denominado potenciación a largo plazo (PLP), y de él dependerían la memoria y el aprendizaje.
La potenciación a largo plazo se ha observado en las sinapsis de las células piramidales de las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, las cuales utilizan glutamato como neurotransmisor.
Este está capacitado para unirse a receptores NMDA y no NMDA.
Los receptores NMDA son los que participan activamente en la potenciación a largo plazo.
Para que haya flujo iónico la membrana postsináptica que aloja al receptor NMDA debe despolarizarse para eliminar el bloqueo del magnesio y el receptor además ha de unirse con el agonista glutamato y con el coagonista glicina.
Una vez activado el canal iónico penetran calcio y sodio en la célula postsináptica.
La entrada de calcio es la responsable de la activación de la proteínquinasa II dependiente de calcio y calmodulina, de la fosfolipasa A2, de la proteínquinasa C y de las quinasas de tirosina, las cuales van a formar el ácido araquidónico.
Este va a actuar de mensajero retrógrado ya que se sintetiza en la postsinapsis, atraviesa la hendidura sináptica y una vez en la presinapsis participa en la liberación del glutamato.
El óxido nítrico también puede cumplir funciones de mensajero retrógrado.
En las terminales sinápticas glutamatérgicas hay receptores de glutamato de tipo metabotrópico asociados a la generación de segundos mensajeros.
La activación de éstos receptores por su agonista glutamato genera diacilglicerol, el cual es activador fisiológico de la proteínquinasa C, siendo ésta la que va a actuar sobre las vesículas de almacenamiento presinápticas liberando más neurotransmisor glutamato, pero con la condición indispensable de la presencia del mensajero retrógrado, ácido araquidónico.

Plasticidad sináptica y muerte celular:
Existen mecanismos fisiológicos de prevención del exceso de calcio intracelular ya que éste es absorbido por el retículo endoplásmico y por las mitocondrias con gran gasto de energía ATP, y por otro lado es expulsado fuera de la célula por un canal ATP dependiente.
Ahora bien, el calcio en presencia de la proteinquinasa C y de la fosfolipasa A2 forma el ácido araquidónico con liberación de radicales libres.
Este ácido en presencia de la lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa da lugar a la síntesis de prostaglandinas las cuales originan inflamación y muerte celular.
Es por ello que el ácido araquidónico actuando como mensajero retrógrado favorece la plasticidad sináptica pero si se encuentra en exceso puede originar la destrucción celular.

Antagonista no competitivo del receptor NMDA:
Existe un antagonista no competitivo del receptor NMDA con cinética de apertura rápida del canal, y fuerte voltaje dependencia, utilizado como agente terapéutico potencial en la enfermedad de Alzheimer.
Hay una creciente evidencia acerca de que los disturbios en la neurotransmisión glutamatérgica pueden encontrarse debajo de los mecanismos patológicos y los déficits cognitivos de la enfermedad de Alzheimer.
Esta revisión describe el uso potencial de antagonistas no competitivos del receptor NMDA con baja afinidad, en el tratamiento de la enfermedad, como por ejemplo el memantine.
Se ha presentado evidencia indicando que esta clase de compuesto es neuroprotectivo, en modelos preclínicos de toxicidad glutamatérgica subcrónica, sin producir efectos colaterales característicos de otras clases de antagonistas del receptor NMDA.
Esto es atribuído a la cinética de bloqueo rápido y fuerte voltaje dependencia.
Memantine también produce un mejoramiento sintomático de la cognición en los modelos animales.
El mecanismo de acción de éstos efectos aún no está claro pero puede deberse al aumento de la mediación de la neurotransmisión realizada por el receptor AMPA.
En pacientes con demencia de varias etiologías, Memantine produce un rápido comienzo del mejoramiento de la mayoría de los síntomas deficitarios.

Protección neuronal frente a la muerte celular inducida por stress:
Se ha descripto la capacidad de protección neuronal del 17 beta estradiol frente a la muerte celular por oxidación inducida por stress.
La potencial actividad antioxidante del 17 beta estradiol y otyras hormonas esteroideas, a las células neuronales, ha sido investigada por estudios de la muerte celular oxidativa ocasionada por stress y causada por la neurotoxina de la proteína beta amiloide, del peróxido de hidrógeno y del glutamato en las células HT22 del hipocampo de ratones.
La preincubación de éstas células con previa adicción de 17 beta estradiol adichas neurotoxinas, previene el daño celular oxidativo inducido por stress y finalmente la muerte celular.
A nivel del ADN, el 17 beta estradiol bloquea la degradación del ADN causada por el glutamato.
Otras hormonas esteroideas como la progesterona, la aldosterona, la corticosterona y los esteroides precursores del colesterol no son protectores de las células.
La protección neuronal realizada por el 17 beta estradiol es independiente del receptor de estrógeno.
Este dato demuestra la actividad potencial neuroprotectiva del antioxidante 17 beta estradiol, el cual puede tener implicancias en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Receptores de aminoácidos excitatorios y neurodegeneración:
Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacología de los receptores de los aminoácidos excitatorios permite la aplicación del conocimiento fino de su papel en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento.
Los receptores ionotrópicos de los aminoácidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO.
Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo número de potenciales subtipos de receptores en ambas familias.
Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mínimo con cuatro sitios del receptor, reconocidos como drogas independientes.
Para los receptores AMPA y KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados.
Razonable potencia, selectividad y penetración cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para éstos sitios y comprenden también la inhibición de la liberación del ácido glutámico presináptico, como puede ser el Riluzole.
La capacidad del ácido glutámico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada.

Proteína beta amiloide como potenciadora de la liberación de aminoácidos excitatorios:
Los fragmentos 23-35 del péptido beta amiloide han sido reconocidos como potenciadores de la liberación de aminoácidos excitatorios calcio dependientes a nivel de membranas despolarizadas del hipocampo.
La proteína beta amiloide ha sido frecuentemente asociada con la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer, aúnque los mecanismos por los cuales puede inducir neurodegeneración son todavía desconocidos.
Algunos estudios en grupos de neuronas hipocampales sugieren que la proteína beta amiloide, particularmente sus fragmentos 25-35, pueden producir crecimiento neuronal o bien transformar a éstas neuronas en más vulnerables a las agresiones excitotóxicas ocasionadas por el mecanismo de dishomeostasis del calcio intracelular.
Se han estudiado los efectos de los fragmentos 25-35 en la liberación de los aminoácidos endógenos de las regiones hipocampales de ratas adultas jóvenes, y en ratas adultas de mayor edad, a nivel basal, durante la despolarización por potasio y en condiciones de post despolarización, y en presencia y ausencia de calcio.
En ambos grupos la liberación basal de aminoácidos no fué afectada por el péptido.
En contraposición, la preincubación durante una hora, de las regiones hipocampales de las ratas jóvenes, con 10 micro moles de fragmentos 25-35, resultó en un incremento del 140% de la liberación de glutamato y aspartato estimulada por la despolarización del potasio, comparada con el grupo control.
Estos efectos fueron estrictamente dependientes del ingreso de calcio extracelular.
Ni la liberación de GABA estimulada por despolarización por potasio, ni la liberación de glicina, glutamina, taurina y alanina las cuales fueron estimuladas por altas cantidades de potasio, fueron afectadas.
Ni la sustancia P ni la combinación con los fragmentos 25-35 del péptido lograron solos algún efecto por sí mismos, pero la sustancia P bloqueó el efecto estimulatorio de los fragmentos 25-35 sobre la liberación de glutamato y aspartato.
En las regiones hipocampales de las ratas adultas de mayor edad, el nivel basal de liberación de glutamato fué significativamente mayor en un 260% con respecto a las ratas jóvenes, y la liberación inducida por potasio sobre ambos aminoácidos, glutamato y aspartato, también fué mayor.

Aminoácidos, melatonina y depresión estacional:
La melatonina o S-metoxi N-acetil triptamina es producida en la glándula pineal y en la retina.
Los fotorreceptores retinianos convierten la luz en señal nerviosa.
Se ha demostrado que la actividad de la enzima SNAT se encuentra ligada a la noradrenalina, a lo que se debe agregar el ciclo luz-oscuridad, de modo tal que la luz origina disminución de noradrenalina, caída en la actividad de la enzima SNAT, depleción de serotonina y disminución de melatonina.
Estudios actuales sugieren que el GABA, las BZD, la dopamina y el glutamato son inhibidores de la producción de melatonina, mientras que los opioides y el péptido "delta inducción del sueño" estimularían su producción.
En la especie humana se observó que durante las estaciones de fotoperíodos cortos aumenta el porcentaje de cuadros depresivos, la noche invernal prolongada induce en las mujeres esquimales episodios de amenorrea, el índice de natalidad de las mujeres ciegas es menor y la frecuencia de concepción en general es mayor durante el verano.
Se ha demostrado que niveles bajos de melatonina urinaria se corresponden con un incremento familiar de depresión.

Traumatismo, calcio y daño neuronal:
La hemorragia subaracnoidea aguda y el hematoma intraparenquimatoso se acompañan de una despolarización celular masiva en el momento del impacto, lo que produce una afluencia muy abundante de calcio hacia el espacio intracelular con depleción de este ión en el espacio extracelular.
Esta afluencia masiva de calcio intracelular desencadena una serie de problemas que van desde la disfunción temporaria hasta una violenta destrucción celular.
A este proceso se le ha denominado penumbra traumática y depende de la concentración de calcio intracelular, siendo el daño similar al de la isquemia aunque no exista ninguna disminución del flujo sanguíneo.

Stress oxidativo y glutamato:
Sería incorrecto pensar que el único mecanismo responsable de la degeneración neuronal inducida por glutamato es el stress oxidativo.
También contribuyen a ello:
a) cambios iónicos: Na+ , Cl- , H+ .
b) activación por calcio: proteasas, quinasas, endonucleasas.
c) acetil colina: activando la óxido nítrico sintetasa vía receptores muscarínicos.
d) bradiquinina: activa fosfolipasa A2.
e) procesos patológicos primarios:
1) el amiloide A4 aumenta la vulnerabilidad al glutamato en el Alzheimer.
2) la vía metabólica de las catecolaminas expone a las neuronas a agentes stressantes relacionados con el glutamato en el Parkinson.

Diskinesias tardías y GABA:
Los estudios farmacológicos y bioquímicos en el hombre y en animales, sugieren que la hiperkinesia tardía reversible, depende de:
una disminución primaria de la neurotransmisión dopaminérgica causada por el tratamiento neuroléptico
y secundariamente una actividad dopaminérgica relativa, debida a: hipersensibilidad del receptor sináptico, de un trastorno del equilibrio entre las funciones de los transmisores dopaminérgicos y colinérgicos y disfunciones eventuales de los neurotransmisores.
La hiperkinesia tardía irreversible se desarrolla aparentemente como la continuación de una hiperkinesia tardía reversible, si no se toman las debidas precauciones. Parece depender de los mismos factores mencionados, así como tambien está asociada en el aspecto fisiopatológico a una reducción de la capacidad biológica compensatoria o buffer, llevando a una labilidad diskinética. Los mecanismos subyacentes a esta capacidad regulatoria disminuída, podrían deberse a una actividad disminuída de las neuronas dopaminérgicas y quizás GABAérgicas.
La hiperkinesia tardía inducida por la sulpirida, es reducida, así como produce un parkinsonismo mínimo. Lo que aún se ignora, son los efectos a largo término con ésta droga: induciría menos hiperkinesias tardías, que aquella producida por los neurolépticos tradicionales.
El efecto de los agonistas del GABA sobre la hiperkinesia tardía es muy variable, pero podría acentuar los efectos parkinsonígenos y antihiperkinéticos de las sustancias antidopaminérgicas. A causa de los efectos secundarios de sedación, confusión, vértigos, náuseas y algunas veces convulsiones clónicas, así como una agravación de las hiperkinesias tardías, parecen tener poco lugar en el armamentario antipsicótico.

Patofisiología de las enfermedades demenciales:
A pesar de las diferencias etiológicas y clínicas fundamentales entre la demencia del tipo Alzheimer y de la forma vascular, ambas formas de la enfermedad presentan un mecanismo patogénico semejante:
El efecto excitotóxico del glutamato provoca la destrucción de las neuronas corticales y subcorticales.

El glutamato actúa como neurotransmisor fisiológico.
Desde el punto de vista fisiológico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del cerebro más importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminérgicos, los cuales se denominan según sus agonistas específicos:
AMPA (propionato de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol.
NMDA (N metil D aspartato).
Kainat (kainato).
Una neurotransmisión glutamatérgica fisiológica, en la cual están involucrados los receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisión sináptica, para el desarrollo de la memoria a través de la llamada potenciación a largo plazo (LTP) y para el desarrollo de la plasticidad sináptica cerebral.
El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la célula. La unión del glutamato al receptor AMPA, provoca la abertura del canal iónico asociado. Por la entrada de Na+ resulta un potencial excitatorio postsináptico (EPSP).
El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberación reducida y frecuente de glutamato, el canal iónico asociado al receptor NMDA, que está bloqueado por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsináptica.
Los procesos que en el desarrollo de la memoria trascurren por la vía LTP, se han descubierto mediante estudios electrofisiológicos. A través de estímulos tetánicos puede simularse una situación de aprendizaje. A partir de la neurona presináptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo éstas condiciones la unión del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida despolarización. Debido a la permanente modificación del potencial en la célula, desaparece el bloqueo del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la célula a través dal canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++, hasta llegar a la transcripción y translocación del ADN en ARNm y proteínas. Por una modificación a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado con posterioridad. Si a continuación aparece un estímulo aislado del mismo tipo, se intensifica el potencial excitatorio postsináptico. Este efecto puede observarse varias horas después del primer estímulo permanente. (LTP).

El glutamato como excitotoxina.
Mientras que una liberación sináptica de glutamato de corta duración origina procesos tan importantes como el aprendizaje y la memoria, la larga liberación de glutamato no fisiológica provoca enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas como la hipoxia, isquemia, apoplegía y demencia del tipo Alzheimer y vascular.
En los estados hipóxicos e isquémicos, la concentración extracelular de glutamato está crónicamente aumentada.
Junto a una entrada de Ca++, desaparece el bloqueo del receptor NMDA y se origina un aumento de la entrada de Ca++ con sus consecuencia neurológicas. La hiperactivación de diversos sistemas enzimáticos provocada por el Ca++, termina por originar una lesión y finalmente una degeneración de las células nerviosas. Como consecuencia de esta lesión neuronal, el glutamato, sólo se libera en cantidades reducidas por la neurona afectada. La neurona que seguidamente ha de entrar en acción, recibe solo una pequeña cantidad de Na+. La comunicación neuronal antes intacta está alterada.
La concentración de glutamato extracelular está aumentada, la entrada masiva de Ca++ conduce a una degeneración de la neurona 1, ésto disminuye la liberación de glutamato por la neurona 1, lo que conduce a una reducida estimulación de la neurona 2 trayendo como consecuencia la disminución de la neurotransmisión y la aparición de la demencia.
Aparecen las alteraciones cognitivas, la falta de impulso y la alteración de las funciones motoras.
Los controles autoradiográficos demuestran, que en pacientes con demencia del tipo Alzheimer existen alteraciones de la trasmisión neuronal. En comparación con las personas sanas, en el hipocampo de pacientes con demencia de Alzheimer avanzada casi no existen receptores de glutamato.

La causa de las enfermedades demenciales son las alteraciones en el sistema neurotransmisor. Como han demostrado los estudios realizados en los últimos años, a lo largo de la evolución de la demencia aparece una alteración en la neurotransmisión glutamatérgica.
Mediante la administración de antagonistas de la NMDA puede detenerse la destrucción neuronal progresiva.
Paralelamente es importante también compensar la falta de glutamato consecuente a la destrucción de las neuronas presinápticas, con el objeto de contrarrestar la sintomatología de la demencia.
Este objetivo no puede alcanzarse solamente con un bloqueante de los receptores NMDA, ya que éste agravaría los síntomas de la demencia.
Por ello se postuló en 1988, que los agonistas parciales del glutamato, sustancias que actúan tanto como agonistas como tambien antagonistas, podrían cumplir con las exigencias de un tratamiento neuroprotector y al mismo tiempo sintomático.
En este sentido actúa la Memantina como modulador del glutamato sobre la neurotransmisión glutamatérgica. La Memantina es un antagonista NMDA no competitivo y dependiente de los factores de utilidad y carga local, que por una parte disminuye el efecto neurotóxico del glutamato y por otra intensifica la transmisión dependiente de AMPA por lo que se explica la mejoría sintomática de la demencia.

Neurofisiología de las endorfinas:
Este nuevo campo del conocimiento neurofisiológico se origina indirectamente en las investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalámicas y, más específicamente, en el estudio de los opiáceos y de su adicción. Luego del descubrimiento de receptores celulares en el cerebro del ratón, se demostraba que la acción analgésica del opio y sus derivados dependía de una interacción específica entre estas sustancias y receptores dentro del SNC. Poco más tarde se descubrían sustancias cerebrales con propiedades morfínicas. Se propuso el término de endorfinas que poco más tarde se identificaban como dos pentapéptidos extraídos del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas.
Si bien su orígen es aún desconocido, se conoce que no provienen de la hipófisis ya que la hipofisectomía no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de estructura más compleja han sido ya descubiertas, de orígen hipotalámico e hipofisario, que tienen actividad opiácea, beta y gama lipotropinas, y están constituídas por cadenas de aminoácidos.
Las funciones generales de las endorfinas son aún hipotéticas. Podrían actuar como moduladores en la neurotransmisión hormonal, en la medida que son liberadores potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizás, a través de la dopamina. Sus efectos catatonígenos son discutidos, no así sus efectos euforizantes y analgésicos, existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el dolor, en estructuras límbicas y en el hipotálamo. Endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades elevadas en algunos pacientes maníacos y esquizofrénicos ha sido comentada por algunos autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicóticos es aún controvertida, así como el papel que jugarían en la analgesia producida por acupuntura. Se supone que los síntomas de abstinencia presentados por morfín-adictos puede deberse a una deficiencia endógena de endorfina, producida por la exposición a altas concentraciones de heroína. Con todo, una mejoría notable, si bien transitoria, fue observada luego de la administración a seis pacientes deprimidos y esquizofrénicos de dosis máximas de 3 a 9 mg de beta endorfina, luego de un período de tres días. Actualmente, se supone que explicarían los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha informado también el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de pacientes esquizofrénicos mejorados con hemodiálisis. Las endorfinas han sido utilizadas también en experimentos comportamentales en relación al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que había perdido sus propiedades analgésicas, fue individualizada como teniendo propiedades antipsicóticas y antidopamínicas. Si se confirmara la hipótesis que sostiene que los síntomas esquizofrénicos se deberían a una alteración en el balance de endorfinas, toda la psicopatología entraría dentro de la órbita, de enfermedades metabólicas o endócrinas, modificable de manera similar a la diabetes o al mixedema.
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