Síndrome de Cushing
Enfermedad de Cushing no es lo mismo que síndrome de Cushing. Enfermedad de Cushing está dentro del síndrome de Cushing, pero éste se refiere al cuadro clínico relacionado con exceso de corticoides o glucocorticoides.
Anatomía de glándula suprarrenal
Ubicada en polo superior de ambos riñones, tiene forma piramidal, pesa entre 4 y 5 grs. de forma normal, rodeada de una cápsula fibrosa, tiene una corteza y una médula que tienen distintos orígenes embrionarios. Es ricamente irrigada y el drenaje venoso es distinto a derecha e izquierda. La suprarrenal derecha drena a la vena cava y la izquierda drena a la vena renal.
Histología de la glándula suprarrenal
La corteza tiene tres capas: la glomerulosa, que es la más externa, la fasciculada y una reticular.
1. Capa glomerulosa: es de células pequeñas, que da un aspecto de glomérulo por eso le pusieron así y es donde se sintetiza la aldosterona. Hay aldosterona sintetasa en la glomerulosa y es deficiente en 17-hidroxilasa, es decir, se produce aldosterona y no se producen glucocorticoides ni andrógenos como pasa en la fasciculada y en la reticular.
2. Capa fasciculada: es la capa intermedia, que es más gruesa, con células más grandes, se sintetizan glucocorticoides y andrógenos.
3. Capa reticular: más pegada a la médula; también se sintetizan glucocorticoides y andrógenos.
Todas las hormonas esteroidales derivan del ciclopentanopenhidrofenantreno, en el fondo es colesterol. Ustedes preguntaban por qué no se le podía dejar cero lípidos en las dietas a los pacientes, porque nosotros no podemos vivir sin colesterol, ya que éste es para todas las hormonas esteroidales, el punto es no pasarse para el otro lado.
Lo importante es que en la corteza se sintetizan glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos, ésta es su función fundamental. Éstas son las tres ramas de hormonas que son vitales para nosotros.
Esteroidogénesis de la glándula suprarrenal
El colesterol pasa a la célula y se integra a la mitocondria, a través de una enzima fundamental, que es la Stark, que es una proteína de fase aguda; después esto pasa a predninolona, por medio de la 3-beta esteroide deshidrogenasa a progesterona y de ahí por la vía de los mineralocorticoides llegando a la aldosterona, por la aldosterona sintetasa.
Todas las hormonas tienen nombre de P450 y algo más, antes se llamaban de acuerdo a su acción fisiológica.

Por otro lado, de la 17-predninolona, hay un paso por esta misma enzima, llegando a la vía del cortisol de los glucocorticoides; y el cortisol a su vez se activa a nivel renal, por la 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa y se forma un corticoide inactivo, un metabolito inactivo que es la cortisona, éste es nuestro mecanismo de regulación de los corticoides. Por una parte la glándula suprarrenal produce cortisol, pero lo podemos inactivar a nivel renal si se exceden los niveles.
Por otro lado, seguimos con la vía de la dhidroepialdosterodiona llegando al… y a la testosterona y el estradiol, por el efecto de la aromatasa, es decir, esto pasa en el tejido adiposo principalmente.
El transporte de los esteroides sexuales y todas las hormonas esteroidales (todas las que vienen a partir del colesterol).
Cortisol
El cortisol libre es alrededor del 5%, que es la fracción activa, todo el resto está unido a albúmina y a proteínas transportadoras de cortisol, que es la CBG, por lo tanto, la proporción entre albúmina y CBG va a dar la fracción de cortisol libre; obviamente que a peor cantidad de albúmina y CBG mayor cortisol libre.
La secreción del cortisol es cíclica, y los clínicos querían ver si se perdía la ciclicidad de la secreción del cortisol. Siempre el peak de cortisol está en la mañana, más o menos a la hora de despertar, entre las 7-8 de la mañana. El nadir, es decir, la parte del punto más bajo se alcanza en la noche. La secreción de cortisol son entre 15 y 30 mg al día.
ACTH
La ACTH, que es la hormona hipofisiaria, que controla la actividad de la zona fascicular y reticular, pero no regula la actividad de la glomerulosa. La glomerulosa, que es la que produce aldosterona está más regulada por la angiotensina, por niveles de potasio, tiene otros feedback.
La ACTH es estimulada por la CRH, que es de origen hipofisiario, también por hipoglicemia, recuerden que el cortisol es una hormona contrarregulación para hipoglicemia, cuando hay periodos de estrés, ya sea por infección, estrés agudo físico, psíquico, etc.
La acción de ACTH es muy rápida, puede verse a los 5 minutos y se puede ver en los test de estimulación con ACTH. El aumento continuado y en altas dosis provoca hiperplasia de las células de la corteza suprarrenal, es decir, si yo tengo un estímulo prolongado de ACTH sobre la corteza suprarrenal, voy a producir hiperplasia de esa corteza. Hay distintos tipos de hiperplasia: congénita, macro y micronodular de en la suprarrenal.
La secreción de ACTH y CRH sigue un ciclo circadiano que funciona de acuerdo a los ciclos sueño-vigilia.
El cortisol es mínimo alrededor de la medianoche y aumenta a las 8 de la mañana, entre medio de esto hay ciertas liberaciones durante el día dependiendo si uno está comiendo, si pasa frío, si tiene algún estímulo de estrés, si hay hambre, etc.
Funciones del cortisol
Acción en el metabolismo de los hidratos de carbono
- Antagoniza la acción de la insulina
- Disminuye la captación de glucosa por los tejidos periféricos
- Aumenta la gluconeogénesis, por lo tanto, es hiperglicemiante
Acción en el metabolismo de las proteínas
- Efecto catabólico con un aumento en la destrucción proteica
- Aumenta la excreción de nitrógeno, por lo tanto, en un paciente que utiliza de forma crónica corticoides y está con “exceso” terapéutico de corticoides podría tener atrofia de las masas musculares.
Acción a nivel hepático
- Aumenta el glicógeno hepático
- Promueve la gluconeogénesis
Acción en el metabolismo de los ácidos grasos
- Aumenta la movilización de los ácidos grasos para activación de la lipasa celular
Propiedades antiinflamatorias
- Por acción a nivel microvascular y celular, mantiene la respuesta vascular normal a factores vasoconstrictores.
- Disminuye la permeabilidad vascular.
- Es un factor muy importante, sobre todo en pacientes en UCI que no responden a medicamentos vasoactivos. Los ucistas en general usan cortisol o hidrocortisona en estos pacientes cuando son refractarios a drogas vasoactivas.
- Produce aumento de los polimorfonucleares, produce desaparición de los eosinófilos circulantes
- Disminuye la actividad de los linfocitos T, de hecho en altas dosis podemos estimular hasta la apoptosis de los LT y por eso se usa muchas veces los corticoides en tratamientos incluso para los linfomas.
- Inhibe la producción y acción de ciertas citoquinas
Efectos a nivel mineralocorticoides
- Los glucocorticoides pueden tener efectos mineralocorticoides si se usan a altas dosis y con esto se consigue la retención de agua y sodio y aumento de la presión arterial.
La producción excesiva de cortisol puede ser resultado de la sobreproducción tanto a nivel hipotalámico, hipofisiario o adrenal, es decir podemos tener tres lugares anatómicos donde se puede producir el exceso de hormona, tanto en el control hipotalámico, control hipofisiario o del control suprarrenal y los tres nos llevaran a lo mismo que es un exceso de cortisol.
- Por otro lado aumenta la secreción acida por el estomago
- Aumenta la retención de agua y sodio
- Redistribución de flujos corporales
- Afecta la secreción de gonadotrofinas y no solamente afecta su secreción sino que el cortisol al hacer el feedback a nivel hipofisiario con la ACTH también puede hacer que se frenen otras hormonas del eje hipofisiario como son las gonadotrofinas o la TSH, por ende no es raro ver un paciente que está sometido, por ejemplo, es mucho más fácil ver un síndrome de cushing “iatrogénico”, paciente con artritis reumatoidea, lupus, pacientes oncológicos que están con corticoides que ver una enfermedad de cushing, en frecuencia es mucho mayor, por eso siempre le supongo el caso de estos pacientes que están con tratamiento corticoidal, no es raro ver a estos pacientes que están tomando prednisona o cortisol tener una TSH en rangos bajitos con hormonas periféricas normales, lo mismo pasa con la gonadotrofina, que tienen sus niveles bajos pero con la testosterona o estradiol normal.
- En algunos casos también puede producir en el caso del eje gonadal, puede producir disminución del estrógeno con anovulación y amenorrea, por lo tanto el eje gonadal es un poco más sensible que el tiroideo con respecto a la frenacion.
Esto fue un repaso general, ahora veremos el síndrome de cushing en sí.
DEFINICION
Sindrome de cushing significa un conjunto de anomalías clínicas debido a la exposición crónica a cantidades excesivas o cortisol, que es el principal corticoide suprarrenal, o de corticoides afines. Es decir no necesariamente cortisol, si no también prednisona, no solamente cortisol.
ETIOLOGIA
La hiperfunción de la corteza suprarrenal y es muy importante que lo tengamos claro porque nos va a influir en cómo vamos a estudiar a estos pacientes. La producción de cortisol es dependiente o independiente de ACTH, ¿Cuándo va a ser dependiente de ACTH? Cuando por exceso de ACTH, estimulo la suprarrenal y hago que produzca mas cortisol y eso puede ser por tumores productores de ACTH que pueden estar en la hipófisis y eso se llama enfermedad de cushing, o sea, cuando hay un tumor productores de ACTH en la hipófisis que produce una estimulación de la suprarrenal que aumenta la secreción de cortisol, esa es la enfermedad de cushing. Esos tumores no necesariamente tienen que estar en la hipófisis, también hay síndrome de ACTH ectópico que puede ser un tumor broncogénico por ejemplo que libera ACTH y da un síndrome de cushing con una ACTH dependiente por una estimulación de ACTH ectópica.
Y por otro lado está la secreción ACTH independiente, es decir que independiente de los valores de ACTH que generalmente son bajitos se produce exceso de cortisol, es decir, la suprarrenal está produciendo autónomamente cortisol sin que nadie la mande y eso generalmente se da por tumores benignos, malignos, etc. que se mencionaran luego.
Hay ciertas patologías que la glomnerulosa se vuelve dependiente de ACTH y que genera producción de aldosterona inducida por ACTH que no debiera ser y esa es una hipertensión endocrina familiar y reversible con glucocorticoide porque se frena la ACTH pero lo veremos después.
Si son dependientes de ACTH, acordarse de hipófisis o tumores que produzcan ACTH ectópica, principalmente en pulmón y si no se encuentra en pulmón ya se empieza a buscar por otros lados pero generalmente pulmón. O administración de ACTH exógena pero es raro porque la ACTH se importa en Chile.
Entonces cuando queremos ver síndrome de cushing su etiología, no se pone exactamente el porcentaje que es por administración exógena de corticoides, que sería lejos lo más frecuente. Acuérdense siempre la ACTH independiente es la suprarrenal, ACTH dependiente es otra cosa que está produciendo ACTH sea hipófisis u otro tumor. También existen los pseudocushing que los veremos después.
Diagnostico
1. Descartar que no haya un cushing iatrogénico, descartar que no esté utilizando prednisona, cortisol, algún corticoide por alguna causa oncológica, reumatológica principalmente.
2. Confirmar la presencia de un hipercortisolismo
3. Descartar un pseudocushing porque estos también pueden tener un hipercortisolismo
4. Establecer la dependencia de ACTH
5. Determinar las causas de síndrome de cushing
Estas son las etapas del diagnostico para avanzar en la enfermedad, se recomienda una vez descartado esto iniciar estudios en pacientes con cuadros clínicos inusuales para la edad, osteoporosis, HTA, manifestaciones múltiples y progresivas de síndrome de cushing que son discriminatorias que veremos más adelante cuales son y que tenemos que tener ojo porque a la profe le interesa que por lo menos sospechemos cushing que no se nos pase por delante y no lo sepamos reconocer.
No efectuar estudio para cushing en pacientes en que no se sospecha cushing, “vamos a descartarle el cushing señora”, como lo que hace uno con la diabetes, NO. Eso no se hace, tenemos que tener cierta base clínica para descartar cushing y cuáles son estas, cuales son las manifestaciones discriminatorias de cushing, esto es fundamental que lo sepan.


Manifestaciones discriminatorias de cushing
1. Equimosis fácil, pacientes que no recuerdan haberse pegado y le salen moretones
2. Plétora facial, una cara de aspecto medio rojo, como de vasodilatación
3. Miopatía proximal, le cuesta levantar los brazos, subir escalas, porque la musculatura proximal está muy débil
4. Estrías, principalmente violáceas y de más de un centímetro de ancho, no son cualquier estrías, aquí las mujeres sobretodo las que han tenido hijos tienen muchas estrías y no necesariamente son de este tipo, no las finitas ni blancas sino las anchas y violáceas.
5. En niños hay que sospecharlo cuando hay aumento de peso, es decir un niño chiquitito, redondito y que no crece, porque disminuye la velocidad de crecimiento.
Todas estas manifestaciones que son discriminatorias de Cushing son de alta especificidad pero baja sensibilidad, es decir están en una pequeña cantidad de pacientes pero cuando están hay que pedir el estudio. Y cuáles son los síntomas más comunes pero poco discriminatorios (menos específicos, es por eso que hay que hacer una sumatoria de los síntomas) estado depresivo, fatiga, aumento de peso, dolor lumbar, cambio en el apetito, disminución de la concentración, disminución de libido, déficit de memoria, insomnio, irritabilidad, anormalidades menstruales. Y signos: el lomo de búfalo (hay que buscarlo, aunque ahora hay harta obesidad, llama la atención), la cara de luna llena, obesidad, relleno supraclavicular (cuando el rollito sale por arriba de la clavícula), piel fina con aspecto trófico, edema, acné, hirsutismo, mala cicatrización de las heridas. Las condiciones que pueden superponerse a esto son la hipertensión, podemos tener un incidentaloma suprarrenal (buscando otra cosa vemos una pelotita en la suprarrenal), osteoporosis vertebral sobre todo en mujeres jóvenes (cuando aparece osteoporosis se hacen una densitometría por cualquier cosa sale la osteoporosis y es hipertensa, gordita y tiene lomo de búfalo vamos sumando puntos y hagámosle el estudio), también síndrome de ovario poliquístico, DM tipo 2, hipocalemia, litiasis renal, infección atípica, en realidad muchas cosas.
Las estrías violáceas no se ve todos los días, son marcadoras y cuando se ven hay que hacer el estudio de Cushing, con esta distribución de obesidad de predominio abdominal con atrofia de las masas musculares de las extremidades, se ve atrofia del cuádriceps, cara de luna llena con plétora facial con hirsutismo, lomo de búfalo no esperen que tenga una joroba como camello, equimosis fácil, le dicen que tenia fragilidad capilar, ir sacando información.
Son enfermedades en que uno se demora mucho en diagnosticar por qué no parten con todo al tiro, excepto en el síndrome de ACTH ectópico, que por los niveles altos de ACTH se desarrollan las manifestaciones más tempranamente especialmente la hipertensión pero no así el cuadro físico.
Los test para confirmar el hipercortisolismo son:
- el cortisol libre en 24 horas
- Medición de cortisol nocturna en saliva
- El test de supresión con 1 mg de dexametasona

En general de estos dos se requieren dos muestras positivas y en este una vez (supongo que cuando habla de dos muestras se refiere al cortisol libre y el de saliva). En términos prácticos tenemos para hacer el cortisol libre en orina, cortisol nocturna en saliva la hacen solo en Santiago en la católica y en la chile y el test de supresión con 1mg de dexametasona que es fácil de hacer pero cuesta conseguirse la dexametasona. En endocrinología hay bastantes problemas porque se retiran fármacos del mercado por que se compran poco pero que son esenciales en esta especialidad como la dexametasona, la ACTH, la liotironina, ahora van a sacar el florinef, entre otros.
Lo importante es saber el valor de corte de cada laboratorio según sus técnicas, por lo tanto nosotros sabemos que para diagnosticar hipercortisolismo tenemos que tener 3 veces el valor superior para ese laboratorio, así que no se aprendan estos valores que les puse porque después varían según cada laboratorio. Y este tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 98% y falso positivo con obesidad, hipertensión, síndrome de ovario poliquístico y embarazo, por lo tanto no se recomienda hacer cortisol libre urinario cuando tenemos esto y hacemos otros test generalmente el de la dexametasona.
En el examen con dexametasona, se da 1mg de este en la noche y en la mañana se mide el cortisol y generalmente frena a menos de dos con sensibilidad de un 91% y la especificidad anda por ahí, falso positivo en alcohol, depresión mayor, en insuficiencia renal crónica.
Descartar pseudo-Cushing en situaciones que no pueden parecer Cushing pero no lo son, como en el embarazo, depresión y otras alteraciones psiquiatritas, acuérdense que el Cushing da esas alteraciones del ánimo, decaimiento, fatigabilidad, dependencia al alcohol por que podemos tener un abdomen más prominente pero puede ser ascitis, obesidad mórbida, resistencia a los glucocorticoides en pacientes que toman glucocorticoides, un diabético pobremente controlado.
La dependencia a ACTH (Cushing ACTH dependiente o independiente) se establece primero con la confirmación del hipercortisolismo ( se descarta pseudo-Cushing) y después se mide la ACTH plasmática, si el valor es bajo se dice que es independiente de ACTH, si es alto pero no tanto se dice que es dependiente de ACTH y dentro de las dependientes están las ectópicas que son con valores muy altos de ACTH y estos pacientes se hiperpigmentan, son pacientes hiperpigamentados con aspecto de Addison pero hipertensos, diabéticos con todas las otras manifestaciones de Cushing pero físicamente parecen un Addison.
Entonces cuando tenemos una ACTH independiente vamos a estudiar a la suprarrenal, si es ACTH dependiente estudiamos la hipófisis, si no encontramos nada en la hipófisis y tenemos valores muy altos de ACTH vamos a estudiar pulmón, tumores broncogénicos especialmente y si no encontramos nada ahí buscamos tumores del tubo digestivo. Son diferentes pruebas que se pueden usar tanto para estudio de suprarrenales como para tumores de hipófisis o ectópicos.
Para estudio de las suprarrenales no se ha comprobado que la resonancia magnética tenga mayor sensibilidad o especificidad que el TAC por lo tanto con un TAC bien informado basta.
Aquí tenemos un nódulo en la suprarrenal derecha con aspecto de adenoma bien limitado y aquí tenemos un tremendo carcinoma suprarrenal. Esta es la imagen que da la resonancia con una hiperplasia macronodular bilateral. En la resonancia de hipófisis vemos un nódulo hipodenso que corresponde a microadenoma corticotropo, cuando vemos enfermedad de Cushing el tumor en la hipófisis tiende a no ser muy grande (3-4mm aprox.) son raros los que debutan como macroadenoma (más de 1 cm). Aquí vemos una rareza que es un macroadenoma corticotrofo y tenemos un TAC de tórax con una tremenda masa pulmonar pero tampoco tienden a ser tan grande con la ACTH ectópica.
Hay otros métodos diagnósticos para localizar el tumor productor de ACTH sirve el cintigrama marcado con octreotide y podemos ver que a nivel del tórax hay una marquita donde está el tumor, a veces estos tumores no se ven con TAC ni resonancia, sino que hay que pedirle un cintigrama con octreotide.
El tratamiento de síndrome de Cushing es médico-quirúrgico. Médico por que recuerden que hay pacientes que tienen Cushing farmacológico en pacientes principalmente con mesenquimopatias por lo tanto en estos pacientes dar la dosis mínima necesaria para no reactivar su enfermedad, no le vamos a bajar la dosis para que no tenga síndrome de Cushing y se le va a reactivar el lupus. Siempre que se usan corticoides usarlos el tiempo mínimo para revertir el cuadro clínico, se usan en muchas especialidades y por eso hay que preocuparse de darlos en forma adecuada para que el paciente no llegue a tener un síndrome de Cushing.
Por otro lado tratamiento médico quirúrgico cuando se trata de un síndrome Cushing de causa adrenal, lo mismo cuando es hipofisiario. Todo dependerá de la causa de la enfermedad. Aquí hay una lista de medicamentos (no es para que se los aprendan) que se pueden usar a distintos niveles de la esteroidogenesis desde la ACTH hasta los inhibidores múltiples de la esteroidogenesis, ojo el ketoconazol inhibe desde muy arriba las vías de la esteroidogenesis, por lo tanto inhibe la producción de aldosterona, de cortisol y de esteroides sexuales por eso esos en los tratamientos largos con este medicamento hay que vigilar a los pacientes para que no hagan insuficiencia adrenal, que empiecen a estar hipotensos por que les falta aldosterona.
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