Hipolipemiantes

La dislipidemia se relaciona con ateroesclerosis y con incidencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular; sobre todo los triglicéridos, que son uno de los mayores “gatilladores” de infarto agudo al miocardio. Pueden entonces, llegar a producir la muerte.

Dentro de las funciones del colesterol:
- Mantener la fluidez de membrana.
- Precursor de hormonas esteroidales (el caso de los glucocorticoides)
- Precursor de sales biliares

El metabolismo del colesterol nos servirá para el tema de la farmacología, recordemos que tiene 2 vías: una endógena, con un aporte cercano del 80% y la vía exógena, que es un 20% que proviene de la dieta.Vamos a ver un medicamento nuevo que tiene acción en la vía exógena (a nivel intestinal), que hace bastante promisorio el tratamiento de este tipo de pacientes…
En la lipoproteína tenemos quilomicrones y VLDL, unos que vienen de la absorción intestinal y otros que vienen de la síntesis hepática; aquí tenemos 2 problemas grandes para solucionar con los pacientes:
1. El aporte del triglicérido entre el 85 - 95% y hasta un 65% en los quilomicrones y VLDL respectivamente.
2. El que nos aporta el colesterol a través del LDL, que es el “colesterol malo”, y que trae consigo altos niveles de colesterol éster; contra el HDL que tiene entre un 15 y 20%.

El LDL es el que le lleva el colesterol desde el hígado hasta los tejidos de depósito; mientras que el HDL hace lo contrario, lleva el colesterol desde los tejidos hacia el hígado.
¿De qué nos vamos a preocupar entonces en nuestros pacientes?


1. De los niveles de LDL
2. VLDL

Es decir, del colesterol y de los triglicéridos de estos pacientes.Es importante pedir el perfil lipídico, para ver cómo anda el paciente en esta parte, ya que hoy por hoy incluso los amantes de las verduritas andan con estos niveles alterados.
Dentro de las dislipidemias, tendremos las primarias y las secundarias:

- Las primarias tienen que ver con las características genéticas.
- Las secundarias se relacionan con 2 causas importantes:
- 1. Que tenga una enfermedad con estos niveles aumentados (hipotiroidismo, menopausia, histerectomía…)
- 2. Causas producidas por medicamentos (corticoides, tiacidas o beta-bloqueadores, como atenelol y propanolol)

Esto es lo primero que debemos descartar, lo que debemos hacer ahora es revisar la dieta:
1. Reducción del consumo de colesterol a menos de 300mg/día.
2. Reducir el aporte de grasas.
3. Que el aprote de ácidos grasos sean principalmente ácidos grasos insaturados.

La dieta es una cosa importante, la podemos manejar nosotros o una nutricionista. Cuando no logramos controlar al paciente, vamos ahora a tratar con el tratamiento farmacológico.
Los 2 grupos de medicamentos más importantes para el tratamiento de las dislipidemias serán las: ESTATINAS y FIBRATOS.
Las resinas de intercambio iónico tuvieron su tiempo y actualmente tienen poco uso.El ácido nicotínico tampoco tiene mucha importancia actualmente.
Dentro de las ESTATINAS: LOVASTATINA, ATORVASTATINA, Rosubastatina.
Lovastatina y Atorvastatina son las 2 más importantes en la atención primaria.
Rosubastatina es importante pero fuera de la APS (atención primaria en salud), ya que el costo-beneficio es bastante alto.
A nivel hepático se sintetiza colesterol a partir del ácido mevalónico, que se forma a través de la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa.
Estos medicamentos tienen su acción inhibitoria en la enzima hidroximetilglutaril CoA reductasa, entonces no se formará el ácido mevalónico, que es el precursor de la síntesis de colesterol intrahepático.
¿Entonces qué pasa?, se disminuye la síntesis de colesterol intrahepático. Sin embargo, el hígado también da origen a las sales biliares; por lo tanto el hepaticito necesitará recuperar el colesterol. ¿Y cómo lo hace?, aumenta el número de receptores de superficie para LDL, captando el LDL circulante, ingresándolo al hepatocito logrando disminuir los niveles de LDL sanguíneos. Este es uno de los objetivos básicos cuando tratamos a un paciente con niveles alterados de LDL. ¿Finalmente que es lo que logramos entonces? Logramos disminuir desde la parte sanguínea los niveles de LDL, que es uno de los objetivos básicos cuando tenemos pacientes con niveles de colesterol alto, por que recuerden que el LDL es el colesterol que nosotros necesitamos disminuir en nuestro paciente, por lo tanto logramos con este tipo de medicamentos una reducción importante de los niveles de LDL.
Ahora fíjense que acá hay un cuadro comparativo donde está lovastatina y también está atorvastatina, mientras uno tiene metabolismo hepático, también lo tiene atorvastatina. La vida media es mas larga, pero si hay una diferencia importante entre lovastatina y atorvastatina, que son las dos que creo que ustedes no pueden olvidar, y es que la atorvastatina tiene una potencia mucho mayor que lovastatina, lo cual es bueno por un lado, del punto de vista terapéutico pero vamos a ver que también tiene sus inconvenientes del punto de vista de los efectos laterales que pueden producir este tipo de medicamentos. La unión a proteínas plasmáticas es más o menos similar alrededor de un 95 a un 98%.
FARMACOCINETICA SIMVASTATINA - LOVASTATINA PRAVASTATINA FLUVASTATINA ATORVASTATINA
Metabolismo vía CP 450 SI NO SI SI
Lipofilico SI NO SI SI
Unión a Proteínas mayor 95% 50% mayor 98% mayor 98%
Vida Media 2 3 3 15

Por lo tanto fíjense, pensando en el mecanismo de acción de este medicamento que disminuye los niveles de LDL sanguíneo, fíjense que la reducción es entre un 20 a un 35% y fíjense que yo le puse ahí hasta un 60% por que ese 60% me estoy refiriendo específicamente a Rosuvastatina, la tercera que estaba en el listado que yo les di, Rosuvastatina es la mas potente de todas las estatinas.
También se observa una reducción en los niveles de triglicéridos y de VLDL en un grado variable, entre un 10 y un 30%, pero si lo pensamos así estrictamente este grupo de medicamentos, su función mas importante de las estatinas es la disminución de los niveles de colesterol, no apunta tanto a la baja de los niveles de triglicéridos.
Estas otras funciones de acá no están relacionadas directamente con esta clase:
 Disminuyen la agregabilidad plaquetaria.
 Favorecen la fibrinolisis.
 Favorecen a nivel endotelial la formación de óxido nitroso.
 Estabilización de la placa aterosclerótica.
 Tiene un efecto antiinflamatorio porque se dice que disminuyen los niveles de IL-6, de TNF-a.
Pero la verdad de las cosas lo que nos interesa básicamente a nosotros es reducción en los niveles de LDL de colesterol y de triglicéridos pero en menor grado.
Pregunta compañera: ¿esto podría tener una contraindicación en una persona que toma anticoagulantes orales?
Respuesta profe: podría tener... primero si lo pensamos en la unión a proteínas plasmáticas, podríamos quizás tener un problema, por la alta unión a proteínas plasmáticas que poseen, sobre todo lovastatina y atorvastatina. Que saben lo que estoy pensando que una cosa es que sea lo real y otra cosa lo teórico, por que en lo real he visto a personas que usan medicamentos, igual usa anticoagulantes orales. Por lo tanto no necesariamente contraindica uno al otro.
Este cuadro es muy importante; fíjense una cosa, tenemos 40 mg de Lovastatina, 10 mg de Atorvastatina y 5 mg de Rosuvastatina y aquí hay una cosa desde el punto de vista farmacocinético que es importante, la biodisponibilidad que tienen las estatinas es bajísima, anda alrededor del 23-25%. Entonces que pasa, que nosotros necesariamente para lograr efectos terapéuticos derrepente tenemos que ir aumentando mucho la dosis de estatina, fíjense que la Atorvastatina está en 10, en 20 y está hasta en 80 mg, la Lovastatina está en 20 y en 40 mg la dosis mas alta, entonces ¿que pasa? Debido a ese tema de la biodisponibilidad derrepente necesitamos dosis mas altas para lograr efectos terapéuticos, en cambio al Rosuvastatina que tiene una alta potencia tiene una característica muy importante; la biodisponibilidad va alrededor del 70%, por lo tanto si pensamos en el año pasado en segundo, el que tengamos esta biodisponibilidad mayor de la Rosuvastatina nos permite manejar menores dosis de Rosuvastatina y estas menores dosis se correlacionan primero con una disminución de los efectos laterales, que es una de las cosas mas importante que nosotros buscamos, pero fíjense una cosa con una dosis de 10 mg (tabla 1) podemos llegar a casi un 45%, y con la Lovastatina llegamos apenas a un 31% y aquí (Atorvastatina) podemos llegar a un 39% cuando mucho, pero a lo mejor a dosis mucho mas altas que 10 mg, por que ahí dice 10 o mas. Entonces eso les da una idea importante que la Rosuvastatina tiene un valor mas alto pero ustedes logran en su paciente un efecto terapéutico mayor; una mayor potencia con una menor dosis y con menor efectos laterales.
Reacciones adversas
 GI (2%): diarrea, dolor abdominal, aumento de transaminasas hepáticas.
 Mialgias, miositis ( 0.5%). Esto lo van a notar inmediatamente, ustedes le dan Atorvastatina, yo estoy pensando en la atención primaria, penando que la Atorvastatina es mucho más potente que Lovastatina, si ustedes le dan Atorvastatina a un paciente y presenta esta reacción adversa (está dentro de este 0,5%) va a ir al otro día a verlo, antes de tomarse el segundo ya va estar con dolores musculares.
 Sangramiento
 Rabdomiolisis  CERIVASTATINA. Ya no está en el mercado, se sacó y la rabdiomiolisis es justamente lo mismo, puede venir incluso fiebre, dolor muscular, debilidad, todo un cuadro.
Aquí también hay una cosa que yo creo que es importante dl punto de vista clínico, quizás usted podría hacer 2 cosas, una es pedirle el perfil lipídico que tiene que ver cómo va evolucionando su paciente, pero por otro lado usted una vez al mes podría pedirle exámenes, primero pruebas hepáticas; pruebas de transaminasas y lo otro es que hay un examen que es CPK (enzima muscular, marcadora de daño muscular, usada para el monitoreo de rabdomiolisis) si este examen tiene niveles altos puede relacionarse con una posible rabdomiolisis. En el fondo les podría dar un indicio del tratamiento de la estatina le esté produciendo los problemas de miositis. Pero a lo mejor una manera de controlar sería también pedir eso y además transaminasas porque su mecanismo de acción, su lugar de acción es a nivel hepático.
Otra cosa importante que les quiero decir; cuando ustedes ven, y esto es una cosa práctica, este tipo de medicamentos se dan en la noche y eso es por algo metabólico, porque la síntesis del colesterol, el colesterol tiene en el organismo una síntesis diurna, durante el día nosotros sintetizamos colesterol, por lo tanto cuando uno le da estatina a un paciente usted debe indicársela en la noche, lo que le den pero se lo dan en la noche.
Farmacocinética
Aquí hay unas interacciones (tabla) atorvastatina no muestra interacción farmacológica con warfarina, pero sí con fluoxetina, fibratos, fenitoina…No les voy a preguntar esto, solo es algo informativo y por si un día tienen la duda lo busquen aquí.
Fibratos
Siempre lo pongo en orden, gemfibrozilo es lo que más van a utilizar en atención primaria. Bezafibrato es un muy buen fibrato pero también entramos en el tema costo/beneficio, no todos pueden comprar un medicamento caro. También está el clofibrato.
Lo que hacen los fibratos es estimular aquí. Metabólicamente lo que hace la lipoproteina kinasa es hidrolizar triglicéridos provenientes tanto de VLDL como de quilomicrones. ¿Qué hace la hidrolisis? El proceso inverso que a nivel intestinal, se separan nuevamente y se depositan en estos tejidos periféricos los ácidos grasos. Entonces estos medicamentos aumentan la actividad de esta enzima, aumentando la hidrolisis y logrando sacar más triglicéridos desde la circulación sanguínea.
Otra cosa importante, cuando se hidrolizan los VLDL se da origen a los IDL (Lipoproteína de Densidad Intermedia) que posteriormente van al hígado y dan origen a la síntesis de LDL, entonces podemos decir que el VLDL es en forma indirecta precursor de los LDL. Entonces:
 Tienen buena absorción a nivel oral y alta biodisponibilidad (a diferencia de las estatinas)
 Se ha observado pero en muy poca proporción que puedan haber miositis con los fibratos, pero lo que no debemos tratar de hacer es combinar fibratos con estatinas, si de todas maneras lo hacen, hay que estar muy preocupados de que no vaya a haber algún efecto lateral en el paciente.
 Tiene metabolismo hepático y metabolitos activos que se pueden eliminar a través de la orina.
 Disminuye los niveles de triglicéridos entre un 45-50%
 Disminución de colesterol de 10%
 Aumenta el HDL en aprox. 20%
 En pacientes mixtos se prefieren los fibratos. A lo mejor no se van a encontrar con un paciente o con colesterol alto, o con triglicéridos altos, sino que se van a encontrar con un paciente que tenga ambos. En general cuando pasa esto, más se ocupan FIBRATOS que estatinas
 Se puede observar litiasis biliar (pero no para estatinas)
 Puede haber aumento de transaminasas hepáticas
 Exacerbación de psoriasis leve
 Dosis se dan generalmente en la noche, pero fibrozilo a veces se administra dos veces al dia (una en la mañana y otra en la tarde)
Resinas de intercambio ionico
Esto no lo he querido sacar de la clase, pero la verdad es que al menos en la parte privada ya no existe.
Colestiramina: es una resina de intercambio catiónico que lo que hace es fijar a nivel gastrointestinal el colesterol y tratar de eliminarlo por las deposiciones.
Para poder reconstituir la falta de ácidos biliares, pasan estos a través del colédoco hacia el intestino. Al bajar estos ácidos biliares, el colesterol sintetiza más y para recuperar los niveles de colesterol intrahepático pasa lo mismo que con las estatinas: aumentan el número de receptores de LDL por lo tanto disminuye el LDL circulante.
Uno lo ve como muy bueno, porque actúa a nivel local y lograríamos el mismo efecto que las estatinas, pero el gran problema que tienen es que no son selectivas, es decir, no solo atrapan colesterol sino que también vitaminas liposolubles u otro tipo de medicamento. Y ahí sí que podríamos tener una interacción importante, donde anularíamos el efecto de algún anticoagulante, antihipertensivo, etc.
 No se absorbe por vía oral
 Disminuye efecto de vitaminas liposolubles
 Alteran absorción intestinal por ej. de la digoxina (tto. arritmias cardiacas), tiroxina, fenilbutazona, tiazidas.
Creo yo que estos efectos laterales tan frecuentes son la causa de que ya nadie las recete. Por lo que seguimos pensando que las ESTATINAS y los FIBRATOS son lo mejor en el control de las dislipidemias

Acido nicotínico
Este es el grupo que va y vuelve. Salió, nunca se usó, luego se empezó a usar y ahora de nuevo como que se retiró.
Vitamina B3: lo que queremos es lograr disminuir específicamente los niveles de VLDL.
 Primero produce inhibición a nivel intracelular de las lipasas, por lo tanto disminuye el paso de grasas desde el tejido adiposo al hígado.
 Produce un aumento en los niveles de HDL (que es el colesterol que si nos interesa que aumente)
 Produce una inhibición de la síntesis hepática de colesterol, lo que también aumenta la captación hepática de LDL, que es lo mismo que hacían las estatinas y las resinas de intercambio iónico.
 Disminuye el colesterol en aprox. 40%, LDL en un 20% y HDL lo aumenta en un 20%
Pero si comparamos con los fibratos, que disminuyen los triglicéridos, pero también aumentan el HDL y disminuían LDL. La verdad es que el Ácido Nicotínico no es un gran aporte, pensando en el costo donde en la Atención Primaria tenemos medicamentos que cumplen la misma función.
 Puede producir vasodilatación periférica producto del aumento de prostaglandinas. Por eso se aconsejaba que se ingerirlo junto a Ácido Acetil Salicílico una hora antes del medicamento para que inhibiera la síntesis de prostaglandinas.
 Puede producir bronco espasmo.
 Aumento de las enzimas hepáticas ya que actúan a este nivel.


Ezetimiba
Es una molécula tremendamente importante. Antiguamente solo se había atacado el tema de las dislipidemias desde el punto de vista de las vías endógenas, pero nunca nos habíamos preocupado de las vías exógenas, solo de hacer un aporte en la dieta o bajar grasas. La ezetimiba bloquea la absorción intestinal de colesterol.
Cuando bloqueamos la síntesis de colesterol también se produce flujo y aumenta los receptores de LDL, pero su función principal es sobre el aporte dietario. En forma indirecta en el aumento en el número de receptores de LDL.
Lo más importante de la ezetimiba es que como molécula sola no tiene ningún aporte, el aporte importante ha sido la asociación de ezetimibe con estatina, principalmente con Simvastatina. Si el día de mañana nos enfrentamos con un paciente que no lo controlamos con nada lo mejor es la asociación entre estatina y ezetimibe. Tiene un costo elevado (40-50 mil pesos mensuales) pero tiene un gran beneficio.
El mayor aporte ezetimiba es que cuando se asocia con estatina, la asociación es mucho mas beneficiosa que por ejemplo, se aumente en 3 o 4 veces la dosis de estatina, es decir si cuadruplicamos la estatina del paciente, jamás lograríamos el efecto que se logra con la asociación. Esta asociación nos permite mayor potencia y bajar la dosis de estatina, entonces si bajamos la dosis de estatina la probabilidad que el paciente haga alguna complicación como la rabdomiolisis, la vamos a disminuir casi a 0.

 Tienen un metabolismo Intestinal y Hepático.
 Lo más importante de la ezetimiba es el aporte intestinal, tiene absorción y metabolismo hepático, pero tiene un metabolismo intestinal importante. Por eso podemos encontrar que la ezetimiba tiene una acción local a nivel intestinal, de la absorción.
Antiguamente se ocupaba la neomicina que es un antibiótico que no se absorbe, por eso se ocupa en la vía tópica y oral, tiene acción local, porque también fija colesterol. La neomicina se ve en pacientes con cirrosis hepática, que el amonio es fijado a nivel gastrointestinal evitando su absorción y que pase a nivel cerebral. Recordar que no se absorbe.
 Produce disminución de LDL 18-20. Cuando se hace la asociación de ezetimiba con estatina, lo que lo gramos es que podemos llegar hasta un 70% en la reducción de los niveles de LDL.
 Diarreas 4%
 Dolor abdominal
 Cefalea
 Erupciones cutáneas
Final de la clase
Si el paciente tiene el colesterol alto debemos manejarlo con estatina, si tiene los triglicéridos altos le damos fibratos, pero si tiene dislipidemias mixtas fibratos que es la primera línea de elección. Lo otro es usar la asociación de estatina con ezetimiba.
Los fibratos no se pueden dar con estatinas porque aumenta el riesgo de complicaciones como miosistis. No es lo más indicado, pero si se podría asociar controlado la parte muscular.
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