HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
La hiperplasia suprarrenal congénita, llega normalmente a endocrinología, presentándose en adultos y de una manera no tan severa, los pacientes severos, debutan como recién nacidos, donde encontramos genitales ambiguos, hipotensión, el mismo cuadro que vimos en insuficiencia suprarrenal, pero en pacientes pediátricos. Son cuadros perdedores de Sal, en Shock.
La HSC corresponde a un conjunto de enfermedades genéticas, autosómicas recesivas, de penetrancia variable que resultan del déficit de 1 o las 5 enzimas necesarias para la síntesis de Cortisol en la corteza supra renal, recuerden que eran 5 las enzimas que vimos en los diferentes pasos para la síntesis del cortisol. En una de estas 5 enzimas, puedo tener un Stop y eso me va a desencadenar un cuadro de HSC con distintas manifestaciones según el nivel del Stop, y por ende, una acumulación del precursor, dependiendo del nivel de ese Stop.



Lo más importante de saber es que en un 90 % de los casos se debe a un déficit de 21-Hidroxilasa (p450c21) que es la parte más frecuente alterada, hay un 10% que no corresponde a esta enzima, pero el déficit de la 21-Hidroxilasa, tiene una gran variedad de manifestaciones clínicas distintas, aunque sea solo una enzima.


Las 5 enzimas afectadas:
-         21 Hidroxilasa (p450c21)  90%
-         11 β Hidroxilasa (p450c11)                                                   
-          3 β Hidroxi esteroide deshidrogenasa  (3βHSD)                           10%
-         17 α Hidroxilasa o 17,20 Liasa (p45017α)
-         STAR, Proteína de fase aguda esteroidogenica (p450scc)

La STAR, es la que de forma más rara presenta deficiencia, cosa positiva, ya que al ser la primera enzima de la cascada de la  esteroidogenesis, nos afecta toda la gama comprometida, por supuesto, es la que pone más en riesgo la vida del paciente, si es que haya alguno que sobreviva.
La STAR, es la enzima que mete al colesterol dentro de la mitocondria, para que comience la síntesis de Pregnenolona.
Actualmente, se cambió el nombre de las enzimas, ya no lo reciben según su actividad, si no que reciben un código (CYP ___ cuando hablamos del gen y p450 ___ cuando hablamos de la enzima, proteína.).
La 21 Hidroxilasa, es la más frecuente, por ende, la que debemos recordar. Es la que produce el paso de Progesterona a Desoxicorticosterona y de 17Hidroxiprogesterona a 11 Desoxicortisol que pasa a cortisol, por lo tanto, lo que sigue en la cascada hacia abajo, no va a seguir produciéndose, pero el eje, si va a funcionar hacia la formación de Esteroides Sexuales, principalmente Testosterona lo que nos llevara a pacientes androgénicos, independiente del sexo y van a tener un déficit variable, en la secreción de aldosterona y secreción de cortisol. Se dice déficit variable, porque no todos son “iguales”.
Entonces, cuál será el precursor que se va a acumular. Tenemos entonces una acumulación de
17 Hidroxiprogesterona, que es el examen que se solicita para hacer el diagnostico.

Existe una gran cantidad de manifestaciones clínicas que pueden verse en el recién nacido (Diapositiva) dependiendo del déficit de la enzima que haya, es si hay genital normal o ambiguo, si es que hay perdida de sal o si no, si hay adrenarquia prematura o si no (adrenarquia: Es cuando comienza a funcionar la esteroidogenesis sexual suprarrenal y se manifiesta con el olor en axilas y pies y comienza antes del desarrollo gonadal.). Todo esto depende de distintos cromosomas por ende, veremos todo un abanico de presentaciones que uno puede sospechar desde recién nacido hasta el inicio de la pubertad, en el varón, se puede sospechar en la vida adulta, en el contexto de un estudio de fertilidad. Al varón infértil, se le piden “miles” de exámenes y luego vemos que se debe a una HSC no diagnosticada detectada recién a los 30 años.
Obviamente en el varón, la HSC es más difícil de pesquisar, ya que los hombres, tienen más pelo y es “obvio” que así sea.

La dehidroepiandrostenediona (DHEA) y la androstenediona son de origen suprarrenal, eso es súper importante, por lo que si uno pide una de estas hormonas, es porque queremos ver el estado de las hormonas sexuales de origen suprarrenal y no de origen gonadal.

En las mujeres, los esteroides sexuales, tienen un rol en el crecimiento de vello corporal sexual (tanto en axila como en genitales), la secreción de esteroides se inicia antes de la pubertad de niñas, lo que se conoce como adrenarquia  y contribuye al crecimiento acelerado en la etapa
Pre-puberal.

Los niños con HSC uno los puede detectar porque tienen un crecimiento inicial muy acelerado, además de un pene un poco más “grande” de lo habitual en el momento del nacimiento.
Su crecimiento si bien es acelerado, también se frena abruptamente, porque se cierran prematuramente los cartílagos de crecimiento, producto del exceso de testosterona.

Puede ocurrir también, por un tumor suprarrenal productor de andrógenos o por estimulación de ACTH, en los hombres, las manifestaciones clínicas son menos evidentes, porque la producción de testosterona testicular es más importante que la suprarrenal y en las mujeres el exceso de andrógenos producen hirsutismo y virilizacion, estas son pacientes que llegan del dermatólogo con un “hirsutismo en estudio”, hirsutismo con acné, virilizacion, clítoris un poco grande (en ocasiones), pero hormonalmente hiperandrogenicas, entonces, pedimos en caso de sospecha, la
17-Hidroxiprogesterona.

Lo importante y que debemos saber, es que como hay un déficit de cortisol por supuesto se produce estimulación de ACTH, la que comienza a forzar la Suprarrenal y con eso tenemos la “Hiperplasia Suprarrenal”.

Otro aspecto que debemos tener presente, es que la HSC, se divide en “clásica” y “no clásica”.
En endocrino adulto, nosotros vemos la “no clásica” generalmente, pacientes que debutan en la adolescencia, donde se presenta más vello que lo habitual, mas pelo, mas acné, estamos hablando en niñas, porque en niños, es difícil de sospechar, por lo que ya hemos hablado.
La “Clásica” debuta en la infancia y las formas “perdedoras de sal” y la “virilizante simple” se ven en recién nacidos. La variante “perdedora de sal” es más frecuente que la “virilizante” simple”, en la primera (perdedora de sal) el Recién Nacido puede morir porque efectivamente son RN hipotensos, con gran tendencia al Shock, por lo que requieren de tratamiento de forma urgente, muchos de estos pacientes, además, tienen genitales ambiguos.
La virilizante simple, si bien no tiene tanta tendencia al shock,  tiene manifestaciones de genitales externos.




La 21 Hidroxilasa, que se llama CYP21A2, existe una A1 que es un pseudogen, recibe el nombre de p450c11 y es fundamental en el paso hacia cortisol y aldosterona, como no se produce cortisol eficientemente, hay una hiperestimulacion, mediada por ACTH sobre la suprarrenal.

21-Hidroxilasa es fundamental en el paso hacia cortisol y aldosterona. Déficit de cortisol estimula a las células corticotrofas aumentado la secreción de ACTH, posteriormente habrá una hiperestimulación sobre la glándula suprarrenal para que secrete cortisol, pero no llega a ser cortisol y se debía a la formación de precursores esteroidales.

Manifestaciones en el recién nacido:

·        Síndrome de exceso de andrógenos, en las niñas genera sexo ambiguo y en los niños macropene.
·        Crecimiento postnatal acelerado: crecen rápido, pero adolescencia quedan estancados.
·        Infertilidad.

Las manifestaciones más tardíamente son:

·        Pubarquia precoz, en los hombres es un debut.
·        Signos de hiperandrogenismo, en las niñas se manifiesta como: hiperhirsutismo, oligomenorrea e infertilidad.

Si un paciente presenta un déficit de aldosterona, lo vemos clínicamente:

·        Pérdida salina: hiponatremia e hipercalemia.
·        Hipovolemia.
·        Retraso en el desarrollo.
·        Shock hipovolémico: lleva a acidosis metabólica.

Como les decía anteriormente, la FORMA CLÁSICA ES MÁS FRECUENTE EN NIÑOS, se presenta a las 2-3 semanas de vida con IR progresiva. Además vemos virilización de genitales. Los RN presentan túbulos renales ambiguos, la 17-hidroxiprogesterona (enzima que está aumentada), actúa como antagonista de mineralocorticoides en el túbulo renal, por lo tanto, hay mayor déficit de aldosterona.

                                                                                     





MANIFESTACIONES DE HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA:

·        Disminución de la función cardiaca.
·        Disminución de la respuesta vascular a catecolaminas.
·        Disminución de filtración glomerular.
·        Aumenta la secreción de ADH: cuya función es retención de agua.
·        Laboratorio: electrolitos plasmáticos, aldosterona y renina. Los niveles de 17-hidroxiprogesterona van a estar mucho más elevados que un adulto enfermo.
·        Genitales ambiguos à fundamentalmente en la forma perdedora de sal.
·        Niñas expuestas a elevados niveles de andrógenos desde la séptima semana de embarazo pueden desarrollar genitales ambiguos, clitorimegalia, labios fusionados simulares al escroto y seno urogenital persistente (Seno urogenital: Estructura embrionaria de donde se originan los genitales externos y la uretra. En el sexo masculino da lugar a la próstata y a la uretra prostática, mientras que en la mujer origina la uretra y una porción de la vagina.)


Si realizamos cirugía de sexo ambiguo, debemos indicar a la paciente terapia hormonal, porque esa niñita tendrá 12 años, y comenzará a tener barba, voz ronca y otras características sexuales masculinas, y lo peor es que te manifestará que se siente hombre, esto es un caso que nos toco hace muy poco en el policlínico, la joven tiene 22 años y es genitalmente una mujer, pero si observamos su fisonomía es de aspecto masculino, así que cuidado con este tipo de  pacientes.

La terapia consiste en: primero damos CORTISOL, y en su etapa ADULTO reemplazamos por DEXAMETASONA, este es un inhibidor potente de ACTH, peo NO debemos dar en embarazadas.


Este tipo de enfermedad es de tipo recesiva, pero que pasa si se juntan dos RECESIVOS, en estos casos damos consejería.



FORMA NO CLÁSICA:

La forma no clásica se ve en un 0,2 % en raza blanca.
Se produce normalmente el cortisol y aldosterona a expensas de un leve o moderada producción de andrógenos, es decir, se chicotea se chicotea la suprarrenal y así logro producir cierto grado de cortisol y de aldosterona. Pero igual tengo mucho más producción de andrógenos porque el paso a estos es más fácil que a cortisol y aldosterona.
Generalmente el hiperandrogenismo es variable. Su debut es casi siempre al comienzo de la pubertad cuando las niñas se ponen más pretenciosas y se llenan de acné y vello, además amenorrea y pueden debutar con infertilidad. En estos casos no hay antecedentes de perdida de sal cuando niños ni virilización.
La forma no clásica en las niñas puede ser muy parecida a un SOP con hiperandrogenismo. En los varones puede presentar una pseudo pubertad precoz e infertilidad.
La forma críptica es cuando tenemos un hiperandrogenismo de laboratorio pero no clínico. Los niveles de dis……hidroxiprogesterona (ojalá pedir en mujeres en fase folicular, o sea los primeros días del ciclo) están elevados. Los niveles de corte son:
Diapositiva
En las mujeres el SOP también puede aumentar la disisitohidroxiprogesterona por eso es que tenemos valores de corte. El siguiente cuadro muestra lo que deben buscar en cada forma de hiperplasia:
Diapositiva
Lo más importante es que aquí no hay cortisol, no hay aldosterona y los precursores aumentados y los aumentos de andrógenos van a llevar a la masculinización del feto femenino.
En la virilizante simple el cortisol va a estar normal o cercano a lo normal pero precursores un poco aumentados y con aldosterona aumentada para compensar la tendencia a la pérdida de sal y también se produce masculinización por el aumento de andrógenos.
En el fondo lo que vemos es un degradé de la penetrancia del déficit enzimático de la 21-hidroxilasa que va desde el grado más severo con la pérdida de sal hasta el más sencillo que no da signos de hiperandrogenismo.
Esto es para que vean que en los RN mientras más prematuros y chicos sean es normal que los valores de 17-hidroxiprogesterona esté más elevada y mientras más normales hay niveles más bajos.
Por lo general, con un valor basal mayor de 2 de 17-hidroxiprogesterona uno lo debe sospechar y si es más de 6 es categórica la hiperplasia suprarrenal congénita.
Si uno tiene valores entre 2 y 6 se debe hacer una estimulación con ACTH, y con un valor mayor de 10 estimulado con ACTH se hace el diagnóstico. Si los valores están entre 10-15 se recomienda realizar un estudio genético para hacer una evaluación pre concepcional y durante el embarazo.
En el estudio genético en general hoy en día se evalúan como 8 mutaciones y lo importante es que se realiza en las vellosidades coriónicas en la paciente embarazada para definir si esa paciente requiere o no ser tratada con corticoides.
El objetivo del tratamiento es frenar la secreción de ACTH responsable del hiperandrogenismo y virilización y frenar la pérdida salina si la hay.
Siempre considerar que la tasa de mortalidad es 3 veces mayor en niños de 1 a 4 años principalmente por crisis adrenal tras infección por lo tanto estos niños deben quedar con tratamiento a permanencia.
Tratamientoà glucocorticoides, mineralocorticoides, cirugía de genitales ambiguos, tratamiento prenatal que se refiere a los corticoides que utiliza la madre embarazada.
Tengan claro que todo lo referido a esta patología como la virilización no tiene nada que ver con la androgenización del cerebro. Si bien tienen un rasgo un poco más masculino no necesariamente se relaciona al lesbianismo, no tienen alteraciones en su rol o identidad sexual.
Lo importante de realizar una buena cirugía es que la paciente se sienta satisfecha con sus genitales externos porque o si no es imposible que tenga una vida sexual plena, si tiene seno urogenital será imposible que quede embarazada.
En la forma clásica el tratamiento consiste en la sustitución hormonal y las no clásicas que son leves incluso las puedes tratar con ACO y antiandrogénicos. En el momento que si necesita corticoides es en el embarazo.
Recordar que muchos SOP son hiperplasia suprarrenal congénita no clásica.
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