Introducción
La candidiasis orofaríngea es una infección oportunista, que consiste en la inflamación de la mucosa orofaríngea debida a una infección por levaduras, principalmente por Candida albicans. Su importancia como manifestación oral de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha impulsado en los últimos años el interés por este tipo de infección micótica1-6.
Es una infección generalmente leve y con frecuencia asintomática7. Se presenta en varias formas clínicas, pero puede dividirse de modo general en tres tipos principales: pseudomembranosa, eritematosa e hiperplásica; y dos secundarios: queilitis angular y candidiasis mucocutánea crónica. El tipo eritematoso puede subdividirse en: estomatitis por antibióticos, estomatitis por prótesis dentales, glositis romboidea media y candidiasis asociada al VIH. La leucoplasia candidiásica, una forma de candidiasis crónica hipertrófica, se observa con mucha más frecuencia en fumadores, aunque no es exclusiva de ellos8.
Generalmente, se manifiesta como candidiasis pseudomembranosa, también denominada estomatitis aftosa o muguet, una candidiasis crónica hiperplásica, caracterizada por típicas manchas o placas blanquecinas o de color crema, a veces cubiertas por una capa marrón o negra, que se asientan sobre la lengua, mejillas, paladar y otras superficies de la mucosa oral, con tendencia a confluir y tapizar gran parte de la boca y faringe, que se eliminan por raspadura dejando una superficie sangrante y dolorosa.
En ocasiones, también puede verse afectada la piel, sobre todo en los pacientes con candidiasis mucocutánea. La extensión de una candidiasis orofaríngea puede ocasionar laringitis y esofagitis. Esta última complicación es frecuente en lactantes y pacientes con trastornos linfoproliferativos o con sida. En pacientes con infección por el VIH es la infección oportunista más frecuente. Los síntomas de esta micosis son disfagia (dificultad para tragar) y odinofagia (dolor al tragar).
Etiología y epidemiología

En la cavidad oral puede haber una amplia variedad de especies de Candida, las mismas que forman parte de la flora normal de la boca de un 40% de la población, pero la más frecuente es, con gran diferencia, C. albicans (70%), seguida a distancia de C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. famata, C. lipolytica, C. rugosa, C. zeylanoides e incluso otras levaduras como Saccharomyces cerevisiae o Trichosporon beigelii1,9-12. La colonización oral está condicionada por la edad y es mayor en niños y ancianos, y por el momento del día, siendo mayor por la mañana y por la noche10. En recién nacidos la colonización viene a ser del 30%, y cerca del 90% en ancianos hospitalizados13, 14.
La candidiasis orofaríngea se origina de manera endógena por desequilibrio entre el huésped y la levadura que coloniza la cavidad oral1. Por estudios de tipificación molecular se ha demostrado que cada persona es colonizada por una cepa única que persiste durante un tiempo prolongado y es responsable de las infecciones recurrentes. La infección exógena acontece en neonatos que se contaminan en la vagina materna o del personal sanitario, y en compañeros sexuales, principalmente1,15,16. Es una infección común en pacientes inmunocomprometidos, tratados con antimicrobianos, fármacos inmunosupresores, citotóxicos y radioterapia, en los que padecen procesos neoplásicos o degenerativos, deficiencias nutricionales (especialmente, déficit de hierro) y enfermedades endocrinas, como la diabetes mellitus y el síndrome de Cushing, en las que puede ser un marcador clínico importante de enfermedad sistémica subyacente. También es frecuente en los ancianos, sobre todo en los que usan prótesis dentales, en pacientes con xerostomía (sequedad por falta de salivación), en asmáticos tratados con esteroides de inhalación, en fumadores, recién nacidos con pH bajo y ausencia de ecosistema microbiano estable en la cavidad oral, y en niños desnutridos o con mala dentición y escasa higiene bucal. La aparición de infección en la mucosa oral es el resultado de un desequilibrio de la flora comensal de la boca debido a múltiples factores facilitadores, que pueden ser microbiológicos, ambientales o del propio huésped.
Candida albicans es el principal patógeno en la candidiasis orofaríngea, aunque excepcionalmente puedan implicarse otras especies, a veces en infecciones mixtas17. La mayoría de las veces, estas especies carecen de significado clínico y constituyen un marcador del empleo previo de azoles18, como sucede en pacientes con infección por el VIH en los que se selecciona de C. glabrata y C. krusei, más resistentes a los antifúngicos9,19. Recientemente se ha descrito en estos pacientes a C. dubliniensis como responsable de candidiasis20. Se ha referido también un predominio relativo del serotipo B de C. albicans en la candidiasis orofaríngea, aunque no se han detectado diferencias en relación con el tipo de pacientes21. Este serotipo se ha relacionado con una mayor resistencia a la 5-fluorocitosina, aunque esta resistencia no está clara22. Otros autores encuentran un predominio del serotipo A23. La especial patogenicidad de C. albicans se debe a sus particulares características: formación de tubos germinales, adherencia al epitelio, producción en proteinasas, lipasas (fosfolipasa), agentes que interfieren la fagocitosis, y resistencia a los antifúngicos24-32. Concretamente en la candidiasis orofaríngea se ha demostrado la expresión in vivo de SAP1-6 (secreción de aspartil-proteinasas, isoenzimas 1-6), que juega un papel importante en la adhesión, colonización, penetración de los tejidos del huésped y evasión del sistema inmune25.
Diagnóstico microbiológico
El diagnóstico se hace con frecuencia por criterios clínicos, pero debe completarse con un diagnóstico microbiológico, que incluye observación microscópica directa y cultivo, principalmente, para confirmar la sospecha clínica. El cultivo, por sí solo, únicamente nos informa de la existencia de levaduras, pero no diferencia la colonización de la infección. Por tanto, la observación de levaduras en el examen directo es imprescindible para establecer el diagnóstico de certeza.
La toma de muestras se lleva a cabo de diferentes maneras: frotis directo con torunda estéril, enjuague bucal con solución salina (para cuantificación), impregnación con un cuadrado de espuma estéril (para cuantificación), biopsia (en candidiasis hiperplásica y esofagitis).
El examen directo con solución salina y azul de lactofenol puede ser útil para el diagnóstico rápido de la candidiasis oral pseudomembranosa, pero las técnicas de cultivo suelen ser más sensibles, ya que la microscopía directa precisa de la existencia de un número significativo de levaduras. La tinción de Gram mejora mucho la observación en fresco, pues pueden distinguirse más fácilmente las células levaduriformes. Buen rendimiento ofrece también la tinción con fluorocromos (rojo Congo, blanco de calcoflúor). La presencia de pseudohifas o hifas y células inflamatorias en un frotis se valora más que la de blastosporas en relación con una posible infección. La presencia de hifas o pseudohifas sugiere infección por Candida albicans.
El examen histológico es esencial para el diagnóstico de candidiasis hiperplásica, y muy útil en la esofagitis. Debido a la proliferación de levaduras en los tejidos, las muestras de biopsias deben procesarse rápidamente. Para la detección de levaduras en estas muestras, la tinción con hematoxilina-eosina no es muy sensible, por lo que debe utilizarse otra técnica como la del ácido peryódico de Schiff (PAS), que pone de manifiesto la presencia de hifas y blastosporas que se ramifican en las capas superficiales del epitelio.
El cultivo es imprescindible para establecer la etiología y efectuar pruebas de sensibilidad a los antifúngicos, así como para llevar a cabo estudios de tipificación molecular. Un cultivo positivo sólo demuestra la presencia de levaduras, pero no de infección, sobre todo en ausencia de clínica sugestiva. El estudio cuantitativo de la flora puede ser de interés para diferenciar entre colonización e infección. Los individuos con menos de 400 ufc/ml se considerarían colonizados33. El agar glucosado de Sabouraud con antibióticos es un buen medio para el cultivo primario de muestras orofaríngeas, pero dada la similar morfología colonial que exhiben las distintas especies de levaduras es deseable el empleo de un medio capaz de diferenciar las especies más frecuentes y detectar cultivos mixtos, como es el CHROMagar Candida, donde se identifican muy bien C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei34-39.
Las colonias de morfología macroscópica compatible con levaduras y confirmadas mediante tinción de Gram se deben identificar hasta el nivel de especie, mediante el estudio de sus características morfológicas, fisiológicas, bioquímicas y nutricionales.
La producción de tubos germinativos y de clamidosporas, son pruebas muy rentables para identificar a C. albicans. La producción de tubos germinativos es además una prueba sencilla y rápida (2-4 horas) que puede obviar otras más lentas y complicadas40. La prueba debe ser interpretada con precaución para no confundir los tubos germinativos con hifas41, y hay que tener en cuenta que algunas cepas de C. albicans (un 5%) no producen tubos germinativos por la técnica de MacKenzie42,43. La producción de clamidosporas en medio de agar harina de maíz, agar de Wolin-Bevis, agar arroz o agar patata-zanahoria, es más rentable para la confirmación de C. albicans cuando la prueba del tubo germinativo es negativa o se presta a confusión, pero requiere más tiempo.
La fermentación y asimilación de compuestos de carbono son las pruebas más utilizadas en la identificación de levaduras. El auxonograma o capacidad de las levaduras para utilizar o asimilar diferentes compuestos de carbono es hoy día el criterio taxonómico más aceptado. El sistema ID 32C (BioMérieux, France), aunque algo lento, suele ser muy específico. Otros sistemas comerciales que combinan las pruebas nutricionales con otras de actividad enzimática y/o fisiológicas (Auxacolor, Uni-Yeast-Tek, Fungichrom, Vitek YBC) han demostrado peor rendimiento43-49.
Actualmente, existen técnicas de aglutinación que ofrecen una buena alternativa diagnóstica por su rapidez (5 minutos), sensibilidad y especificidad. Así, el test Bichro-Latex Albicans utiliza partículas de látex recubiertas con anticuerpos monoclonales que reaccionan con antígenos de C. albicans, y el llamado test Krusei color va dirigido a la identificación de C. krusei; el test Candida Check posibilita identificar las especies más frecuentes en clínica y detectar los serotipos A y B de C. albicans50-54.
La aparición de medios con sustratos fluorogénicos y cromogénicos para la detección de la enzima beta-galactosaminidasa, ha supuesto un avance importante para la identificación presuntiva de C. albicans en los cultivos primarios. Los cromogénicos: Albicans ID, Candiselect, Candichrom, y los fluorogénicos: Fluoroplate Candida y SDCA-MUAG agar, permiten la identificación rápida y segura de esta especie54-62; el medio CHROMagar Candida diferencia además otras especies frecuentes en clínica: C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei34-39.
El estudio de la actividad enzimática sobre sustratos concretos se ha aplicado desde hace unos años a la identificación rápida de levaduras, sobre todo de C. albicans. Existen métodos rápidos con sustratos fluorogénicos y cromogénicos, con una sensibilidad y especificidad similar a la prueba del tubo germinativo y más rápidos que ésta, pero menos específicos que la asimilación de compuestos de carbono54,63-65. Los que utilizan sustratos fluorogénicos (necesitan lámpara de Wood para la lectura) detectan beta-galactosaminidasa y L-prolinaminopeptidasa (Albistrip, RapID Albicans, Albicans-Sure, BactiCard Candida) o solamente beta-galactosaminidasa (MUAG test); los que utilizan sustratos cromogénicos detectan beta-galactosaminidasa y L-prolinaminopeptidasa (Candi Albicans Screen, Murex C. albicans CA50).
Existen también métodos rápidos manuales que combinan la detección de actividad enzimática con otras características bioquímicas54. El sistema Fongiscreen puede identificar C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata y Cryptococcus neoformans en 4 horas, mediante siete tests: reducción del tetrazolio, asimilación de trehalosa y cinco actividades enzimáticas; su sensibilidad y especificidad son del 100%. El sistema RapID Yeast Plus utiliza sustratos convencionales y cromogénicos para la identificación de las levaduras de interés clínico en 4-5 horas, pero su rendimiento es solamente de un 85%. El mismo problema tiene el sistema automatizado Baxter MicroScan de 4 horas.
Los métodos de biología molecular se han aplicado al análisis de diferentes poblaciones de C. albicans para el estudio de las candidiasis orofaríngeas. La determinación del cariotipo mediante electroforesis de campo pulsátil (PFGE), la hibridación con sondas, la detección del polimorfismo de los fragmentos de restricción (RFLP), la amplificación del ADN (PCR, LCR) y posterior hibridación por Southern, son los más empleados10,12,66.
Tratamiento
El tratamiento de la candidiasis orofaríngea se fundamenta en la corrección o eliminación de los factores predisponentes, en combinación con la terapia antifúngica. Las medidas locales incluyen: medidas de higiene bucal (higiene de la prótesis dental y cepillado), reducción de los hidratos de carbono en la dieta67, aunque esta medida tiene un efecto limitado en pacientes inmunocompetentes, sustitución de las prótesis inapropiadas, disminución de la xerostomía, control de la diabetes, de la neutropenia o de la ferropenia. El tratamiento antifúngico tópico es bueno la mayoría de las veces para el muguet, recurriéndose a la vía oral en fase aguda si la extensión de las lesiones es amplia, en recidivas, en neutropénicos y en pacientes VIH, para prevenir una posible candidiasis sistémica. Los fármacos que se utilizan son polienos (nistatina, anfotericina B) y azoles (miconazol, cotrimazol, ketoconazol, fluconazol, itraconazol). En infecciones superficiales también se utilizan con éxito los antisépticos clorhexidina y violeta de genciana9,68,69. Pautas que podrían recomendarse son: en la candidiasis oral infantil, suspensión de nistatina (250.000 U/ 6 horas, durante 7-10 días) o miconazol (100 mg/ 6 horas); en adultos, ketoconazol (200-400 mg/ 24 horas, durante 2-3 semanas), itraconazol (100-200 mg/ 24 horas, 2-3 semanas) o fluconazol (100-400 mg/ 24 horas, durante el mismo tiempo); en candidiasis diseminada e infección profunda, el tratamiento de elección es anfotericina B (0,6 mg/ Kg/ 24 horas vía intravenosa). Debemos recordar que si el agente implicado es Candida kruseii, no debemos usar los azoles, ya que posee resistencia intrínseca a este grupo de antifúngicos.
En las candidiasis orofaríngeas complicadas es importante hacer una identificación del agente causal y realizar estudios de sensibilidad in vitro para detectar posibles resistencias a los antifúngicos. El método Sensititre Alamar Blue presenta una buena correlación con el de referencia de microdilución en caldo recomendado por la NCCLS (documento M27A)70,71. Se ha detectado alguna resistencia in vitro a los azoles en cepas causantes de candididasis orofaríngea, pero no a nistatina ni anfotericina B, los cuales son una buena alternativa de tratamiento. La aparición de nuevos antifúngicos azólicos, como el voriconazol y las equinocandinas, ofrecen nuevas perspectivas en el tratamiento de esta entidad clínica.
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