DIABETES MELLITUS: Definición, clasificación y fisiopatología


Vamos a hablar de diabetes, 25% de la población y 20% del Examen Médico Nacional, porque la prevalencia es tal alta, y va en aumento, cada vez va a ser peor. Uds. la van a tocar si o si, en la especialidad que elijan se encontraran con la diabetes. Diabetes Mellitus significa pasar por (diabetes) y dulce (mellitus). Su definición es: aumento de la glicemia a niveles que se estiman que son un riesgo para la salud, parecido a la definición de hipertensión y dislipidemia, pero en este caso no se hace con valores en relacion a los otros factores de riesgo sino que se hace en cortes que se vieron en relación a un estudio muy largo de prevención de complicaciones en diabetes y se vio que el corte en tal punto quebraba la curva, y lo hacía parejo para todos.


Criterios diagnósticos
Se define como criterios diagnósticos una glicemia de 200 mg/dL en cualquier momento del día (independiente de que haya ayuno) asociada a síntomas típicos de la enfermedad que son baja de peso (no justificada por una dieta), polidipsia y poliuria (especialmente nicturia). Entonces si llega una persona que ha estado bajando de peso, 8 kilos en los últimos meses, tiene mucha sed, orina mucho y se levantan en la noche a orinar, y más encima le tomamos una glicemia en ese momento o después de comer, cuando sea, y sale 200 y algo es diabético, no hay que confirmar, ese es el diagnostico: criterios clínicos mas una glicemia sobre 200.

La otra forma de hacer el diagnóstico es que nos encontremos con un paciente con o sin clínica que tenga una glicemia basal, o sea en ayuno, sobre 126 mg/dL. En este momento, desde el punto estrictamente académico, no se le puede decir al paciente que es sano, pero tampoco que tiene diabetes, por lo tanto se requiere confirmar y para eso le vuelvo a pedir una glicemia en ayuno y una glicemia post sobrecarga oral de glucosa (TTOG) que consiste en ingerir 75 gr. de glucosa oral (generalmente con jugo de limón) y a las 2 horas le toman el azúcar postcarga, que no debe superar los 200mg/dL. Estos dos criterios deben ser en días distintos y sin dieta, ya que si le digo que haga dieta y tome este remedio y hágase el examen me va a salir un falso negativo. Si los 2 exámenes salen alterados sólo ahí le debo decir al paciente, ya que le vamos a cambiar el rotulo de por vida, si es varón lo va a dejar la señora por ser diabético, y si es mujer va a sufrir porque se va a morir temprano, los hijos quedaran solos, le da depresión, es decir, es tan fuerte el cambio que uds. como médicos deben estar seguros del diagnostico. Estos exámenes deben hacerse en días distintos y sin dieta específica.

En el caso anterior, uno pide el TTOG porque si al repetir la glicemia basal me sale 111 mg/dl voy a quedarme sin diagnostico, pero el TTOG si me podría salir alterado.
Muchas veces cuando uds piden el primer examen, en el laboratorio les hacen igual el hemoglucotest, la glicemia capilar, y si sale 200-250 no le harán la glicemia basal porque obviamente va a estar aumentada, y la postcarga tampoco porque aumentaremos su glicemia a 400, o sea flaco favor.
Y si a uds les llega un paciente el tratamiento con diabetes, uds asumen que es diabético, no se van a poner a hacerle exámenes o a ver sus remedios, aunque el paciente les diga que no es diabético, ya que uno de los criterios diagnosticos es que la persona esté con terapia hipoglicemiante.

Clasificacion de la diabetes
Tenemos la Diabetes Mellitus 1, que es la Diabetes infanto-juvenil, la DM 2 que es la del adulto que actualmente alcanza un 90%, la diabetes gestacional que da en embarazadas y que un 70% se recupera después del parto y hay otros tipos de diabetes: por enfermedades inflamatorias o autoinmunes, que no se clasifican en ninguna de las anteriores.


Diabetes tipo 2
La DM 2 corresponde al 90% de las diabetes, es la más frecuente, tiene 2 efectos fundamentales (después agregaremos un tercero): 1) la resistencia periférica a la insulina, o sea el cuerpo no responde de manera normal a la insulina, con una cantidad X de insulina el cuerpo debiera responder X, pero responde X-Y. 2) Una disfunción de la célula beta, esta celula debiera ser capaz de aumentar la cantidad de insulina hasta que el cuerpo responda con valores normales de glicemia. El más potente inductor de la secreción de la insulina es la glucosa, por lo tanto si yo tengo resistencia a la insulina la glucosa va a subir y mi celula beta debiera hacer tal cantidad de insulina que me normalizara el azúcar. Entonces necesito no solamente que mi cuerpo no le haga caso a la insulina sino que la célula beta no sea capaz de compensar esta resistencia, y en ese caso, cuando se juntan estos dos hechos se produce DM 2 porque recién ahí se me va a empezar a subir el azúcar. La resistencia insulinica es parte del Síndrome Metabólico (o Síndrome X, Sd de Resistencia a la Insulina, etc).

Fisiopatología I
La resistencia a la insulina es una causa de falla en la célula beta ya que la resistencia a la insulina causa hipertrigliceridemia (aumento de los ácidos grasos) y estos ácidos grasos aumentan la toxicidad en la célula beta lo que se llama lipotoxicidad. Por otro lado me produce hiperglicemia, ya que no se metaboliza la azúcar a nivel periférico y el azúcar alto en el páncreas al tener receptores glucosa independiente de insulina va a entrar libremente matando células beta. Entonces teniendo una de las condiciones necesarias, en este caso la resistencia insulinica, se va a facilitar la falla de la célula beta. ¿Qué es lo que causa resistencia a la insulina? La obesidad, el tabaco, la genética y el sedentarismo. Como ven la mayoría de estos factores se pueden tratar.

Anatomía patológica.
Microscopicamente podemos ver 2 islotes, uno llenito de insulina (color parduzco) y el otro no debido a que hay células disfuncionales.
En modelos de ratones se ha observado que los islotes pierden su anatomía y pueden presentar depósito de amiloide. Además la secreción de insulina es menor.

En el ser humano, el azúcar basal es de 70 aprox. y al tomar desayuno nos sube a 120, al almuerzo sube a 180,etc. Pero en un diabético la basal esta en 150 y cada vez que come queda un desastre, con valores sobre 200. Hay entonces una disfunción basal y postprandial. En la DM 2, que predomina la resistencia insulínica, vamos a ver elevado los niveles basales y postprandiales, mientras que en la DM1 predomina el aumento basal de glucosa y los postprandiales van ser menos.

Resistencia a la insulina
Se define como una disfunción de la respuesta a la insulina, las células no responden a la insulina. La insulina permite que la glucosa entre a las células insulinodependientes a través de la GLUT 4 (músculos, tejido adiposo). Al no entrar azúcar a los tejidos, como el músculo y tejido adiposo, se comienza a metabolizar lípidos (ácidos grasos) y son liberados al torrente sanguíneo. Al liberarse ácidos grasos a la sangre el hígado lee que “falta azúcar”, por lo que produce liberación de azúcar a la sangre de la reserva. Por esto se dice que se produce resistencia insulinica hepática que empeora la situación, el hígado debería ser un buffer y termina haciéndolo peor. Entonces la producción hepática de glucosa se considera como el tercer factor (el 1º es la resistencia a la insulina y el 2º la disfunción de la célula beta). Según el grafico, mientas más azúcar tengan en el plasma más azúcar libera el hígado, este es un circulo vicioso. Por lo que:

DM 2= resistencia insulinica+ disfunción de la célula beta + inhibición de la homeostasia a cargo del hígado (aumento de la liberación hepática de glucosa)

Así que el gasto de los lípidos y de todas las reservas explica la baja de peso en estos pacientes, que es más frecuente al principio, pero también puede ser en la mitad. También es importante destacar que la baja puede ser mayor si se produce una descompensación por ejemplo en una neumonía.

Los adipocitos en la resistencia a la insulina van a estar grandes. Estos adipocitos grandes, gordos y resistentes a la insulina, van a generar aumento en la producción de citoquinas proinflamatorias. También aumenta la producción de ácidos grasos libres que causan la resistencia a la insulina hepática que aumenta la producción de glucosa a nivel del hígado, eso sube el azúcar en la sangre. Por otro lado el azúcar en la sangre no puede entrar al musculo, se reduce la captación y produce que el azúcar se mantenga en la sangre.

Más de lo mismo: al comer carbohidratos se van al intestino y el páncreas hace insulina. Cuando está insulina es incapaz de funcionar, al tejido adiposo no puede entrar glucosa, por lo que debe romper los ácidos grasos y estos pasan a la sangre. El músculo no puede captar la azúcar por lo que ésta sigue dando vuelta por la circulación y el hígado comienza a producir mas azúcar por la resistencia insulinica hepática, así que el páncreas hace más insulina y si no puede hacer la suficiente para impedir todo esto se produce la diabetes.

Entonces tenemos la influencia o base genética ya que no todos vamos a desarrollar diabetes y no todos los gorditos tienen resistencia a la insulina o diabetes. Pero si este gordito fuma y además es sedentario va a haber una resistencia periférica a la insulina que va a causar hiperglicemia. La célula beta va a responder generando insulina para mantener una normoglicemia y así se genera la resistencia a la insulina, que en si no es mala, uno no trata la insulina alta, uno trata los factores ambientales. Ahora si la célula beta hace hiperinsulinemia va a lograr vencer la resistencia a la insulina hasta cierto nivel, pero si la célula beta se cansa se produce una intolerancia a la glucosa. Esto significa que vamos a poder controlar la glicemia basal, pero cada vez que comamos se va a disparar la glicemia postprandial. Entonces, en la intolerancia a la glucosa tendremos glicemia basal va a estar normal (bajo 100) y la postcarga va a estar sobre 140 pero bajo de 200. Hay un homologo a la intolerancia a la glucosa que se llama “glicemia basal alterada”, que es cuando la insulina es baja en general con glicemia basal entre 100 y 126, es como la tierra de nadie.

El riesgo de tener resistencia a la insulina es que se convierta en diabetes, entonces si disminuyo la resistencia a la insulina disminuiré el riesgo de pasar a diabetes. Si trato esto con medicamentos el riesgo son todos los riesgos que tienen los medicamentos, pero si lo trato con ejercicio y dieta el riesgo es cero. Si trato solo con ejercicio y dieta la resistencia a la insulina disminuye 60%, si lo trato con un medicamento disminuye 30%. ¿Se justifica tratar con medicamentos? No. Pero hay un medicamento que tiene también un 60% de eficacia y son las tiazolidinedionas, pero producen aumento de peso, además el precio es muy alto (30-40 mil pesos). Entonces poniendo todo esto en la balanza ¿uds tratarían a alguien insulino resistente con fármacos? No, ya que mas encima la mayoría son jóvenes, que pueden hacer ejercicio, mejorar su dieta, etc, en vez de gastar plata, ganarse unos dolores de cabeza con los efectos adversos de los medicamentos, o dolores de guata.

Ahora cuando la glicemia basal sube sobre 126 y la postcarga sobre 200, es decir, la célula beta nos fallo completamente, aparece la diabetes tipo 2. O sea es un continuo, según la cantidad de hiperinsulinemia que sea capaz de hacer la célula beta nosotros vamos a ser capaces de controlar la aparición de la diabetes.

La resistencia a la insulina no está demostrado que tenga alguna de las complicaciones de la diabetes, quizás en el futuro más estudios la relacionen con la enfermedad coronaria.

Hace poco se descubrió que las células del conducto pancreático pueden especializarse a células alfas o beta, entonces se puede producir aumento de la producción de insulina.

Obesidad
Nuestro problema principal es la obesidad de predominio abdominal, que esta mejor irrigada y la que más va a nuestra sangre provocando el aumento de ácidos grasos que producen resistencia insulinica. La grasa periférica cuándo tenemos obesidades de pierna, brazos, glúteos, que a veces molestan psicológicamente, desde un punto de vista metabólico son mucho mejor toleradas.
Entonces esta grasita aumenta los ácidos grasos libres, la producción hepática de glucosa, disminuye la utilización periférica de la glucosa y aparece la diabetes.

Clínica de DM 2
Es bien difícil, porque si no lo sospechamos nos vamos a saltar la mayoría de los casos ya que es raro el paciente que llega diciendo “baje de peso, tomo harta agua y hago harto pipi”. Lo habitual es que no de síntomas. En general se descubre con una complicación como un dedo necrótico o una úlcera perforante plantar que no sana, le tomo el examen y sale la diabetes. Miren los exámenes, pídanlos por algo, si están normales hare tal cosa, o no hare nada, pero obsérvenlos. Ahora cuando una hace el diagnóstico se asume que esa persona ya lleva una diabetes hecha y derecha de hace 5 años, esto significa que ya hay daño.

Factores de riesgo para DM 2
Los factores de riesgo para sospechar son los factores genéticos (si el paciente tiene abuelos, tíos, hermanos, todos con diabetes). Existen los genes económicos que son aquellos que nos han ido acompañando en la evolución, se supone que antiguamente el hombre sufría muchas hambrunas porque le costaba ir a cazar entonces los que sobrevivieron son los que han tenido la capacidad de almacenar lo poco que comen, y hoy en día nos juega en contra porque tenemos exceso de comida. Características demográficas (si sabemos que hay un 20-25% de prevalencia de diabetes, la edad ya que a mayor edad mayor riesgo, y no hay diferencias entre sexos para la diabetes, pero si para la diabetes gestacional). Factores relacionados con los estilos de vida y la conducta: una mala dieta rica en grasa, el estrés ya que mantiene alto el cortisol y la adrenalina que son contrareguladores, la occidentalización y modernización, ya que nadie camina por los vehículos, el control remoto, etc. Hay determinantes metabólicos que deberían hacernos sospechar que hay una diabetes, son la alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y pido insulina con glicemia, ya que para cierto valor de glicemia debo tener cierta insulina y calculo el HOMA.

HOMA-IR: Glicemia (mg/dL) * insulinemia valor normal <2.5
405
Diabetes Gestacional.
Si la paciente tuvo un embarazo y la guagua nació con 4.5 Kg. lo más probable es que esa señora haya tenido una diabetes gestacional, porque el azúcar atraviesa la barrera placentaria (la insulina no), así que si la mamá tiene el azúcar alta, éste pasa a la guagua lo que produce aumento de la producción de insulina y dado que la insulina es una hormona anabólica la guagua crece, pero no hace que madure, son grandes, pero inmaduras; el surfactante pulmonar no madura a tiempo y nacen con insuficiencia respiratoria o problemas respiratorios. Lo bueno es que si tuvo una guagua de más de 4.5 kg podemos deducir que tuvo una diabetes gestacional y eso es un riesgo para hacer diabetes para futuro para la mamá y la guagua. Bebes que nacen con más de 4 Kg. o hijos de madres diabéticas gestacionales tienen más riesgo de desarrollar diabetes o enfermedades crónicas en el adulto (ECV, HTA, etc). Guaguas que nacen con menos de 2.5 Kg. hijos de madres diabéticas o no, tienen mayor riesgo de enfermedades crónicas también. O sea es peor ser bajopeso que sobrepeso.

Entonces, tenemos la genética, el ambiente, que son factores para desarrollar resistencia insulinica, hiperinsulinemia, la compensación de esta intolerancia a la insulina puede llevar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o finalmente una diabetes. El problema es que el diagnostico casi siempre se hace cuando ya tenemos la diabetes o una complicación, útil para las estadísticas pero poco útil para el paciente.
Hay que explicarles a los pacientes que es un enfermedad crónica y progresiva, o sea no se cura sólo se controla y que progresa aunque se controle. Lo que hacemos es provocar que el avance sea más lento ajustando el tratamiento. Cuando los pacientes están controlados se los cita por lo menos 3 veces al año, en el caso contrario una vez al mes, cada dos meses, pero mínimo tres veces al año.

Entonces como les decía recién, el paciente es normal al principio, hay intolerancia a la glucosa después y diabético finalmente. ¿Qué pasa con la resistencia a la insulina? La resistencia, en el momento en que aparece la intolerancia, empieza a aumentar porque esto es lo que causa el problema, pero la resistencia sigue aumentando eternamente y nunca vamos a disminuir la progresión de la resistencia a la insulina, solo vamos a lograr que progrese poco si el paciente deja de fumar, hace ejercicio, etc. Puede quedarse ahí siempre, pero depende del componente genético.
En cuanto a la secreción de la insulina, al principio está bien, aumenta, pero hay un punto en que la secreción de insulina se agota y lo que buscamos es que eso sea más lento, que no se agote.
La glucosa postprandial va a subir cada vez más y la glucosa en ayuno que se ve más en la DM 1.
Es por lo anterior que nosotros al principio usamos medicamentos contra la resistencia, después usamos los que favorecen la secreción de insulina.

Diabetes tipo 1
Es distinta, la clínica es parecida, el tratamiento es distinto. También nos movemos dentro de los factores genéticos, ambientales y problemas en la célula beta. Los factores genéticos son distintos, no es tan poligénica como la DM 2, es más específica. Virus, toxinas y sustancias de los alimentos interaccionan con estos genes que producen anticuerpos para defendernos, hasta ahí todo bien, el problema es que toda esta combinación de anticuerpos, natural killer, complemento, entre otros, encajan perfecto con unos residuos de la célula beta, por lo que destruimos la célula beta. Si no hay célula beta no hay insulina, si no hay insulina sube el azúcar y se produce la diabetes y como viene de este problema se llama tipo 1. Entonces la diferencia entre la 1 y la 2 es que en la 1 no hay resistencia a la insulina. Sin embargo, como la obesidad es tan frecuente, el diabético tipo 1 tiene derecho a ser gordo, y si es gordo tiene insulino resistencia, entonces hay DM 1 con resistencia a la insulina, lo cual empeora el cuadro. Antes la mayoría eran pacientes delgados pero ahora eso cambió. El diagnóstico se puede hacer solicitando anticuerpos antiinsulina, anti alguna enzima relacionada con la producción de insulina, anti insulina propiamente tal o anti islotes de Langerhans. Es posible que cuando diagnostiquemos la diabetes estén todas las células beta destruidas por lo que no va a haber anticuerpos o muy pocos, así que la no presencia de anticuerpos no descarta la DM1, así que el diagnostico va a estar dado por la respuesta terapéutica a la insulina.

La falla primaria en la DM 1 es la célula beta, existe inmune o idiopática. Pienso que no existe la idiopática, sino que existe la que no somos capaces de determinar porque no alcanzamos a medir anticuerpo, pero lo más probable es que todas sean de origen autoinmune. Es la falta absoluta de insulina en niños y adolescentes, pero los adultos también tienen derecho a tener DM 1. Sólo el 50% tiene antecedentes familiares de DM 1 a diferencia de la DM 2 que alcanza casi el 90%. La hiperglicemia tiene las mismas características que la DM 2, hiperfagia, poliuria, polidipsia y baja de peso brusca. Es más frecuente la cetosis, ya que no hay nada que inhiba la entrada a la mitocondria por medio de la carnitil acil transferasa y para que ahí los ácidos grasos se transformen en cetoacidos. Por lo que suele debutar con coma cetoacidótico.

Anatomia patológica
En la microscopia veremos mucha inflamación.
Se asocia diabetes a hígado graso que puede avanzar a una esteatohepatitis (higado totalmente inflamado). A la microscopia va a haber presencia de vesículas de grasa en los hepatocitos con infiltrado inflamatorio. Puede progresar a cirrosis hepática no alcohólica que es igual que la alcohólica. También se pueden producir placas de ateroma. La enfermedad arterosclerótica sistémica no sólo afecta al corazón sino que es una enfermedad periférica vascular con compromiso de vasos carotideos, mesenterico, renal o extremidades inferiores, por eso se revisan los pulsos. Los mejores son el tibial posterior, poplíteo, inguinal. El pedio no es bueno porque en los pacientes diabéticos este pulso está aumentado la mayoría de los casos, pero también puede estar disminuido, esto se explica porque se crean anastomosis más con el pedio saltándose las otras arterias lo que refuerza el pulso pedio. Hay que buscar también soplos carotídeos, soplos abdominales, si es flaco palpar un aneurisma abdominal. Muchas veces los pulsos van a estar bien pero se tapan los vasos más pequeños. En el tabaco, en cambio, se tienden a tapar los vasos grandes como las iliacas.
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