Biología de sistemas y glóbulos rojos


Los notables avances en biología molecular y celular durante el último medio siglo han puesto de manifiesto temas centrales relacionados con la complejidad biológica. Incluso se ha sugerido que estamos llegando a una fase en la que se puede avanzar más allá del alcance de la imaginación humana, y que esta rama de la ciencia – como la física en su interminable búsqueda de una teoría unificadora de la base del universo - puede estar en un callejón sin salida. Una visión más optimista sugiere que si aplicamos los métodos matemáticos de la biología de sistemas, muchos de estos problemas se pueden solucionar, aunque el premio Nobel de Medicnia Sydney Brenner ha criticado dicho enfoque, sugiriendo que en primer lugar hay que tratar de entender la organización y regulación biológica de las células individuales.

La importancia de la biología de sistemas para la interacción entre las ciencias médicas básicas y clínicas fue destacada recientemente en un informe de John M. Higgins y L. Mahadevan (Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:20587-20592). Ellos utilizaron un enfoque de biología de sistemas para analizar la dinámica patológica y fisiológica de las células rojas circulantes. Los mecanismos que regulan el número, tamaño y concentración de hemoglobina de los glóbulos rojos normales en la circulación - y cómo éstos se alteran en la anemia - no se conocen bien. Se ha establecido, sin embargo, que después de su liberación de la médula ósea las células rojas se someten a una reducción del volumen y contenido de la hemoglobina total. Para abordar este problema, los investigadores utilizaron la teoría de la física estadística, junto con los índices estándar de los glóbulos rojos derivado de conteos celulares electrónicos para desarrollar una ecuación general que permitiera predecir la maduración y depuración de las células rojas. Su modelo matemático implicó que el número total de glóbulos rojos adicionado a la circulación es igual al número removido y sugiere que existe un umbral para la concentración media de hemoglobina celular por debajo del cual la mayoría de las células rojas se eliminan de la circulación





John M. Higgins y L. Mahadevan diseñaron en términos matemáticos los mecanismos que regulan el volumen y el contenido de hemoglobina de un glóbulo rojo en la circulación periférica. La distribución de reticulocitos se muestra en azul y los contornos de densidad de isoprobabilidad y la población de todas las células rojas en rojo. La línea diagonal de proyección en el origen representa la concentración media de hemoglobina intracelular en la población. Una célula roja que se encuentre en cualquier parte de esta línea tendrá una concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC) igual a la concentración media. La línea punteada en negro indica el punto en el que los glóbulos rojos son retirados de la circulación en el estado fisiológico. Los autores describieron cómo este umbral se altera en pacientes con deficiencia de hierro o talasemia, y cómo las medidas relacionadas pueden servir para diferenciar estas dos causas de anemia.


Muy notablemente, este modelo parece distinguir claramente la dinámica de las poblaciones de glóbulos rojos en las personas normales a las de las personas con anemia crónica, deficiencia de hierro, o alfa o beta talasemia. Higgins y Mahadevan sugieren que en personas con deficiencia de hierro o talasemia, la persistencia de células rojas con volúmenes más pequeños y menor contenido de hemoglobina, que normalmente se eliminan, puede reflejar un retraso en la depuración como resultado de la menor eficiencia de producción de células rojas, característico de estas anemias. Este mecanismo, sin embargo, no explica las diferencias en las anormalidades de las células rojas entre las dos condiciones, ni explica las diferencias en las anomalías evidentes en las diferentes formas genéticas de la alfa-talasemia, una cuestión que el estudio no aclara. Aunque tanto la talasemia como la anemia por deficiencia de hierro se caracterizan por la presencia de pequeñas células rojas hipocrómicas, los recuentos de glóbulos rojos en personas con talasemia suelen ser normales o elevados, mientras que en las personas con deficiencia de hierro tienden a reducirse. John M. Higgins y L. Mahadevan encontraron que el grado de variabilidad en el contenido de hemoglobina de los glóbulos rojos es mucho mayor en personas con anemia por deficiencia de hierro que en aquellas con talasemia, permitiendo la diferenciación de las dos condiciones. Los mecanismos para la producción ineficiente de células rojas en estas dos condiciones son muy diferentes, y también hay diferencias en términos de supervivencia de los glóbulos rojos y el volumen de recambio.

Sorprendentemente, el modelo descrito parece ser capaz de predecir qué pacientes son propensos a desarrollar anemia por deficiencia de hierro en un futuro próximo, aunque en la actualidad su perfil hematológico sea normal. Esta observación se basa también en pruebas de retraso de depuración.

¿Cuáles son las implicaciones de estos hallazgos? No nos dicen nada de los mecanismos intracelulares que regulan el metabolismo de los glóbulos rojos, o de los cambios estructurales de la hemoglobina o la membrana celular a medida que envejecen durante su estancia de 120 días en este entorno circulatorio desfavorable. Sin embargo, el modelo desarrollado por los investigadores, lógicamente, plantea ciertas preguntas acerca de estos mecanismos. En cuanto a la posible aplicación clínica del modelo, la capacidad de distinguir entre la anemia ferropénica y la talasemia es absolutamente fundamental para los programas de cribado y el proceso de micro-mapeo para las diferentes formas de talasemia en grandes poblaciones. Un conocido estudio de varios y diferentes índices de discriminación diseñado para este propósito en exámenes sobre talasemia ha sugerido que ninguno de los índices sería del todo satisfactorio y, desde luego no alcanzó el nivel de discriminación descrito en este informe. Sin embargo, queda por ver si este nuevo enfoque será tan significativo para su uso en los países en desarrollo, donde es realmente necesario y cuando los resultados se ven complicados por muchas otras cuestiones, incluida la infección asociada u otras deficiencias nutricionales. También cabe destacar que estos ensayos se llevaron a cabo en adultos. ¿El modelo podría tener el mismo éxito si se aplica en la primera infancia, durante los normales cambios de desarrollo que ocurren en los índices de los glóbulos rojos?

En resumen, aunque el estudio de John M. Higgins y L. Mahadevan apoya la opinión que la regulación de los sistemas dinámicos se entiende sólo a través de un análisis detallado de los mecanismos de regulación en las células individuales, también muestra cómo el conocimiento de la dinámica de los sistemas biológicos puede tener aplicación clínica.
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