Analizan el papel de las hormonas tiroideas en el corazón sano y enfermo


Las hormonas tiroideas ejercen efectos sobre la contracción y la relajación del corazón; los estudios experimentales sugieren fuertemente que dichas hormonas intervienen en vías intracelulares fundamentales para la preservación de la estructura cardíaca y del rendimiento funcional del corazón, en condiciones normales y patológicas.




Introducción

La enfermedad coronaria es la principal causa de insuficiencia cardíaca (IC), una patología que se asocia con consecuencias clínicas y en el ámbito de salud pública sumamente desfavorables. El incremento de la morbilidad y de la mortalidad, asociadas con la IC, ponen de manifiesto la falta de comprensión precisa de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad.

Las hormonas tiroideas (HT) tendrían un papel importante en este sentido; estas hormonas ejercen efectos sobre la contracción y la relajación del corazón y los estudios experimentales sugieren fuertemente que las HT intervienen en vías intracelulares fundamentales para la preservación de la estructura cardíaca y del rendimiento funcional del corazón, tanto en condiciones normales como patológicas. Por último, señalan los expertos, los trastornos de la función de la glándula tiroides se asocian con un agravamiento significativo de la función cardíaca, especialmente en los individuos con IC.

Las HT influyen en la funcionalidad diastólica y sistólica; además, la función contráctil del ventrículo se modifica según los cambios hemodinámicos asociados con los efectos de las HT sobre el tono vascular periférico. La homeostasis de las HT contribuye al equilibrio favorable del trabajo cardíaco. En el presente estudio, los autores revisaron la información disponible en los estudios en animales y preclínicos sobre la asociación entre la función de las HT a nivel celular y la evolución de la IC.


Metabolismo de las HT

La glándula tiroides produce y libera esencialmente la prohormona T4 y muy poca cantidad de T3; la mayor parte de la T3 deriva de la conversión de la T4 en T3 en los tejidos periféricos: la desiodinación de la T4 es un paso fundamental en el metabolismo hormonal ya que sólo la T3 es biológicamente activa. En el proceso intervienen 3 desiodinasas: la D1, D2 y D3; la primera de ellas sería la más importante en el metabolismo periférico de la T4 a T3; la D2 interviene en la conversión local. Los niveles cardíacos de la T3 activa están determinados por el equilibrio entre la biodisponibilidad y la destrucción de la T3 (por parte de la D3 que transforma la T4 en T3 inversa y la T3 en T2 inactiva). La menor función de la T3 en el corazón puede obedecer a la menor producción o a la mayor degradación (menor actividad de la D1 o de la D2 o mayor acción de la D3), a la menor captación cardíaca o a la mayor degradación de la hormona en el corazón, a modificaciones en los transportadores de membrana de la HT o a trastornos en las vías de señalización de los receptores nucleares de las HT.

Desequilibrio de las HT y enfermedad cardíaca

Los trastornos tiroideos se asocian con aparición y progresión de la IC. La T3 ejerce efectos inotrópicos y lusitrópicos mediante sus acciones sobre las isoformas de la miosina y sobre las proteínas que regulan el calcio. El hipotiroidismo y el hipertiroidismo pueden ocasionar daño cardíaco, inclusive IC. Los estudios bioquímicos hormonales son importantes para diferenciar la IC del hipotiroidismo ya que las manifestaciones clínicas (disnea, edemas y derrame pleural) y los hallazgos electrocardiográficos (cambios en la onda T, menor contractilidad y dilatación cardíacas) pueden ser similares. El hipotiroidismo puede asociarse con hipercolesterolemia y aterosclerosis e induce fibrosis cardíaca mediante la estimulación de los fibroblastos; en el hipertiroidismo se observan los cambios opuestos.

En modelos murinos, el hipotiroidismo crónico se asocia con pérdida de las arteriolas coronarias, con trastornos del flujo y con aparición de IC; los cambios en la estructura y en la función del corazón, atribuibles al hipotiroidismo, dependen de la gravedad de la deficiencia hormonal y revierten con el tratamiento de reemplazo con T4.

El hipotiroidismo subclínico (HSC) se caracteriza por un aumento de la TSH en presencia de concentraciones séricas normales de T4 libre, de T3 total (TT3) y de T3 libre. En el HSC se observan las mismas anormalidades cardíacas del hipotiroidismo franco; sólo difieren en la intensidad. Más aún, los trabajos clínicos sugirieron una fuerte conexión entre el hipotiroidismo subclínico y la evolución clínica, en sujetos tanto con IC como sin ella. El HSC sería un factor importante de riesgo de IC; en los enfermos con IC crónica, los niveles de TSH levemente incrementados se asocian en forma independiente con una mayor probabilidad de progresión de la IC. Por su parte, los estudios epidemiológicos sugirieron que el HSC sería la única causa reversible de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo asociada con el retraso de la relajación y con trastornos del llenado ventricular, sobre todo en los individuos con niveles de TSH de más de 10 µUI/ml. Asimismo, el Cardiovascular Health Study reveló una mayor incidencia de eventos relacionados con la IC en los sujetos de más de 65 años con niveles de TSH de más de 10 µUI/ml.

En el National Health and Nutrition Examination Survey III, el 4.3% de la población de los Estados Unidos presentó HSC; los índices fueron más altos en las mujeres y en los individuos de edad avanzada. Sin embargo, en los sujetos con enfermedades cardíacas, la prevalencia de HSC primario es similar a la observada en la población general.

El HSC es un factor predictivo independiente de aterosclerosis y de infarto de miocardio en las mujeres y se asocia con enfermedad coronaria y con un aumento de la mortalidad global en los hombres. Por su parte, la información global sugiere que los enfermos con patologías cardíacas estables y con HSC tienen una mayor incidencia de mortalidad de causa cardíaca, en comparación con los individuos eutiroideos.

El corazón es particularmente vulnerable a la reducción de los niveles de T3 porque las células cardíacas son prácticamente incapaces de generar T3 localmente a partir de la T4. El síndrome de T3 baja es característico en una variedad de trastornos cardíacos agudos y crónicos, entre ellos, infarto de miocardio e IC. Por ejemplo, un estudio reveló niveles circulantes bajos de T3 en ausencia de hipotiroidismo primario en el 20% al 30% de los enfermos con miocardiopatía dilatada. Los niveles de T3 libre se relacionaron en forma inversa con la enfermedad coronaria y la concentración baja de T3 predijo un pronóstico desfavorable, inclusive después de considerar diversos factores de confusión, en los pacientes con enfermedad coronaria, función ventricular normal y sin antecedente de infarto de miocardio.

Sin embargo, señalan los autores, el síndrome de T3 baja podría ser simplemente un marcador de un estado desfavorable de salud; también se ha sugerido que la disminución progresiva de los niveles de T3 es parte del círculo vicioso fisiopatogénico que involucra el remodelado cardíaco, la activación neurohormonal y el compromiso funcional sistémico en la IC. El resultado final es el aumento de la mortalidad global y de causa cardiovascular.

Los niveles cardíacos bajos de T3 pueden comprometer las funciones sistólica y diastólica, prolongar el potencial de acción e incrementar el riesgo de arritmias. Además, en los sujetos con hipotiroidismo se reduce el consumo cardíaco de oxígeno y la eficiencia energética del corazón.

La información en conjunto sugiere que la conversión anormal de la T4 a T3 eleva el riesgo de eventos fatales y la necesidad de trasplante; la magnitud de la anormalidad es proporcional a la gravedad clínica de la IC. La concentración sérica de la T3 se asocia fuertemente con la capacidad para el ejercicio y con el consumo de oxígeno en los sujetos con IC.

En resumen, los datos disponibles a la fecha sugieren una fuerte asociación fisiopatogénica entre el HSC o los trastornos en la conversión de la T4 en T3 y la evolución de la IC.

Metabolismo de las HT en las primeras etapas que siguen al infarto de miocardio

Los estudios en animales y en seres humanos indican que la concentración plasmática baja de las HT se asocia con una evolución adversa luego del infarto de miocardio; en la primera semana se observa una declinación rápida de los niveles de T3 y de TSH. La mortalidad intrahospitalaria y luego del alta es mayor en los sujetos con un descenso más importante de los valores de T3 y con un aumento más notorio de los de T3 inversa. La disminución, inclusive leve, de los niveles de las HT tiene un papel importante en la respuesta del miocardio a la isquemia aguda. En diversos modelos en animales, el tratamiento con T3 o con T4 se asoció con mejoría de la función cardíaca. La administración de T3 mejoró la funcionalidad sistólica; la función diastólica también tendió a mejorar. Después del infarto, la mayor expresión de la D3 y la menor actividad muscular de la D2 contribuyen en el descenso de los niveles de T3, un trastorno que puede persistir por meses. El tratamiento con T3 sería protector y evitaría el remodelado al inhibir la apoptosis en las primeras fases que siguen a la isquemia y a la reperfusión.

Diversos trabajos en modelos animales de infarto de miocardio revelaron que el tratamiento a corto y a largo plazo con T3 más T4 se asocia con mejoría de la función del ventrículo izquierdo y del remodelado del miocardio; no obstante, la información en este sentido todavía no es concluyente y los efectos de la terapia de reemplazo con T3 o con T4 nunca fueron evaluados en los seres humanos a pesar de que existe una fuerte relación entre la función tiroidea y el pronóstico, después del infarto. Por el momento, el tratamiento debe evaluarse en forma individualizada. Los estudios realizados por los autores en cobayos, sin embargo, sugieren que la administración de T3 más T4 en dosis terapéuticas podría ser beneficiosa en algunas circunstancias.


Remodelado cardíaco y efectos de las HT

La mayor parte de la investigación al respecto prestó especial atención a la mejora de la contractilidad y de la relajación. Sin embargo, los estudios más recientes han puesto de manifiesto la importancia del remodelado cardíaco. Es muy probable que los cambios en la longitud y en el ancho de las células cardíacas tengan una participación fundamental en los trastornos del diámetro y del espesor de la pared, respectivamente. Se han descrito diversos patrones de remodelado miocárdico en numerosas especies de mamíferos en el contexto del crecimiento fisiológico y patológico del corazón.

La sobrecarga de presión induce un aumento del área transversal, mientras que la sobrecarga de volumen se asocia con un incremento proporcional de la longitud y del ancho de las células cardíacas. Independientemente de los mecanismos iniciales, en la progresión a la miocardiopatía dilatada sólo parece participar el alargamiento celular. El fenómeno contribuye a la dilatación del miocardio no isquémico después del infarto y a la miocardiopatía dilatada idiopática, entre otros ejemplos. Los hallazgos en conjunto sugieren que los defectos celulares que participan en la progresión a la IC dilatada tienen que ver con la incapacidad de los miocitos para regular el área transversal; los miocitos que se alargan pero que no se ensanchan generan un círculo vicioso de anormalidades –mayor estrés de la pared, trastornos del flujo coronario y aumento de la rigidez por el mayor depósito de colágeno.

La inducción de hipertiroidismo en los animales se acompaña de un aumento equilibrado de la longitud y del ancho de las células cardíacas, con un patrón similar al que corresponde al crecimiento fisiológico; en cambio, el hipotiroidismo inducido se asocia con atrofia cardíaca, en relación con una reducción del área transversal de los miocitos.

En un trabajo en ratas, el tratamiento con T3 más T4 mejoró el cociente entre el diámetro del ventrículo y el espesor de la pared, a pesar de la persistencia de la hipertensión. Los trastornos anatómicos ventriculares fueron atribuibles específicamente a la reducción del diámetro mayor y al incremento del diámetro menor de las células cardíacas. El tratamiento con T3 se asociaría con efectos beneficiosos en este sentido. Los hallazgos en conjunto sugieren que las HT tienen una función importante en la regulación de la forma de las células cardíacas, especialmente en el control del área transversal y, por ende, de la fuerza de la pared. Es posible que el crecimiento transversal anormal en el contexto de la progresión a IC dilatada tenga que ver con una menor función tisular de las HT.

Aunque todavía se conocen muy poco los mecanismos que regulan el área transversal de los miocitos, ciertas proteínas del citoesqueleto –por ejemplo la melusina– tendrían un papel importante. La expresión de la melusina aumenta en las primeras etapas de la hipertensión, durante el período de crecimiento del área transversal y disminuye en relación con la progresión a la IC dilatada. Sin embargo, se requieren más estudios para comprender mejor los mecanismos por los cuales los trastornos de las HT participan en el daño cardíaco.


Tratamiento de la IC con HT

Sólo unos pocos estudios evaluaron este aspecto; los argumentos a favor del tratamiento con HT se basan en que en el corazón con insuficiencia hay trastornos en la expresión genética, similares a los que se observan en el hipotiroidismo. No obstante, un interrogante aún pendiente se relaciona con los niveles bajos de T3 libre en presencia de una concentración normal de TSH y de T4 libre, tal como ocurre en la mayoría de los pacientes sin trastornos tiroideos. En este caso, la acción periférica de las HT se conoce muy poco y para ello sería necesario disponer de un biomarcador de la señalización intracardíaca. Mientras tanto, el tratamiento debe estar destinado a restaurar y a mantener el eutiroidismo –niveles normales de TSH, de T4 libre y de T3 libre.

Diversos estudios preclínicos evaluaron el efecto de la terapia con T4, T3 o análogos en pacientes con IC. La T3 y T4 sintéticas mejoraron la función ventricular y la capacidad para el ejercicio y redujeron la resistencia vascular sistémica; no obstante, los protocolos de terapia fueron muy diferentes. Aún así, la T3 se toleró bien y no se registraron arritmias, infarto de miocardio o inestabilidad hemodinámica.


Conclusiones

Cada vez más indicios sugieren que la disfunción de las HT se asocia con la progresión de la IC; sin embargo, el papel del tratamiento de reemplazo todavía no se estableció; los estudios futuros serán de gran ayuda en este sentido, concluyen los autores.
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