La eplerenona bloquea los receptores de aldosterona de forma selectiva, por lo que ejerce menos efectos sobre la tasa de ginecomastia, la disfunción eréctil y las alteraciones del ciclo menstrual respecto de la espironolactona.





Introducción


Históricamente, la aldosterona se ha considerado el último efector del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La activación excesiva de este sistema provoca alteraciones graves, como hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, arritmias, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Asimismo, en los últimos años se ha demostrado que la aldosterona puede provocar alteraciones en el sistema cardiovascular, como disfunción endotelial, hipertrofia, fibrosis e inflamación cardiovascular. Estos efectos son independientes de la angiotensina II (Ang II). Hasta 2006, los resultados de diversas investigaciones fueron coherentes con la observación clínica clásica que señala que los pacientes con hiperaldosteronismo primario, con valores muy bajos de Ang II, presentan hipertrofia ventricular izquierda, retinopatía, hipertensión arterial y proteinuria.
En el presente artículo se revisó brevemente la fisiología de la aldosterona y se describió en mayor detalle el mecanismo de acción, la farmacodinamia, la farmacocinética y los efectos adversos de la eplerenona, un nuevo antagonista de los receptores de mineralocorticoides (RM).



Fisiología de la aldosterona

La aldosterona es una hormona esteroidea que se produce en la zona glomerular de la corteza de la glándula suprarrenal. Si bien antes se creía que la aldosterona se sintetizaba de forma exclusiva en la corteza adrenal, hace algunos años se ha observado que existen sistemas locales en los que se sintetiza aldosterona en el corazón, el cerebro, el riñón y los vasos sanguíneos.

El estímulo más importante para la síntesis de este mineralocorticoide es la Ang II mediante los receptores AT1, que se expresan ampliamente en la zona glomerular de la corteza adrenal. Otro estímulo importante que incrementa la síntesis y liberación de este mineralocorticoide, de forma independiente del SRAA, es la concentración plasmática de potasio.

Los efectos celulares de esta hormona esteroidea se producen por la unión de la aldosterona a los RM, receptores específicos ubicados dentro del citoplasma. Los RM están ampliamente distribuidos y se pueden localizar en los túbulos colector y distal del riñón, en las glándulas sudoríparas y salivales y en la mucosa colónica. En los tejidos epiteliales, la aldosterona provoca retención de agua y sodio y excreción de potasio. Sin embargo, existen acciones mineralocorticoideas en tejidos no epiteliales como el cerebro (principalmente en el hipocampo), en los vasos sanguíneos y en las células cardíacas. Los efectos de la aldosterona están mediados principalmente por la modificación de la expresión génica, aunque hace algunos años se han descrito acciones no genómicas.

Más allá de la función clásica de aumentar la reabsorción de sodio y agua e incrementar la excreción de potasio, en la actualidad es sabido que la aldosterona ejerce efectos relevantes sobre la estructura cardiovascular. Estos cambios, provocados por esta hormona, están involucrados en la génesis de varias enfermedades, como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y algunas arritmias. En los últimos años, esta hipótesis fue probada en los ensayos clínicos Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators (RALES) y Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS). Estos ensayos demostraron que el bloqueo de los RM con espironolactona o eplerenona, respectivamente, disminuye los síntomas, la mortalidad general y la tasa de internaciones en pacientes con insuficiencia cardíaca (en el caso del EPHESUS, la insuficiencia cardíaca se debía a un infarto agudo de miocardio [IAM] reciente).

El primer fármaco que bloqueó los RM fue la espironolactona. Esta droga se utiliza en la práctica clínica desde hace 50 años como diurético y, a partir del estudio RALES, su indicación terapéutica se amplió a la insuficiencia cardíaca crónica. Sin embargo, tiene una alta tasa de efectos adversos, algunos de los cuales se deben a su afinidad por los receptores androgénicos y de progesterona. Los pacientes pueden presentar ginecomastia, mastodinia, disfunción eréctil y alteraciones en el ciclo menstrual, lo que puede repercutir en una menor adhesión al tratamiento. Por este motivo, se han desarrollado nuevos fármacos más selectivos por los RM y el primero de ellos en salir al mercado fue la eplerenona.



Características farmacológicas de la eplerenona

La eplerenona es una droga que tiene una alta selectividad por los RM, a los que bloquea de forma competitiva. Los experimentos en animales mostraron que la eplerenona no ejerce efectos antiandrogénicos y progestagénicos, a diferencia de la espironolactona. Con respecto a su farmacocinética, se absorbe rápidamente por vía oral, pero su biodisponibilidad absoluta es desconocida. Luego de 1.5 a 2 horas se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas y, al cabo de 2 días, se logran niveles estables. La absorción de esta droga no se modifica con la ingesta de alimentos. La eplerenona se une en un 49% a proteínas plasmáticas y se metaboliza mayormente por vía hepática, mediante el sistema enzimático citocromo P450 (CYP3A4), y luego se elimina en forma de metabolitos inactivos por orina (67%) y heces (32%). La vida media de eliminación es de 4 a 6 horas y el clearance plasmático es de 10 l/hora. No se elimina por diálisis renal. Si bien sus concentraciones plasmáticas aumentan levemente, no es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardíaca.

Los efectos de la eplerenona son tan variados como los de la aldosterona, por lo que se observan cambios a nivel cardiovascular, renal, cerebrovascular y circulatorio. Se verificó que la eplerenona redujo los valores de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD). Si bien reduce la presión de forma general, el efecto es mayor sobre la PAS que sobre la PAD. Por otra parte, previene la fibrosis y la hipertrofia de la capa media y el aumento del grosor de la neoíntima, provocados por el exceso de aldosterona. Al compararla con otros fármacos, se observó que el efecto antihipertensivo de la eplerenona es levemente inferior que el de la amlodipina y el de la espironolactona, pero similar al del enalapril y levemente superior al del losartán, sobre todo en pacientes de raza negra y en aquellos con baja actividad de la renina plasmática. Por otra parte, el papel más interesante de la eplerenona consiste en el complemento de otros antihipertensivos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de Ang II (ARA-II), los beta bloqueantes o los bloqueantes cálcicos. En todos los casos, el agregado de eplerenona disminuyó aún más los valores de presión arterial.

Con respecto a la hipertrofia cardíaca, se observó que la aldosterona estimula la fibrosis y el remodelado cardíaco en pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI). La HVI es un factor de riesgo cardiovascular independiente que incrementa de 2 a 4 veces el riesgo de morbilidad y mortalidad cardíacas. La mayor parte de los antihipertensivos revierten la HVI, aunque los más eficaces son los IECA y los ARA-II. En modelos animales se ha demostrado que la eplerenona disminuye la HVI, mejora el remodelado cardíaco y reduce la tasa de fibrosis cardíaca luego de un infarto. En un ensayo clínico realizado en pacientes hipertensos se verificó que la eplerenona es eficaz para revertir la HVI, de manera similar al enalapril, pero el mayor efecto se observó con la combinación de ambos fármacos.

La aldosterona desempeña un papel muy importante en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, ya que aumenta significativamente la retención de sodio y agua y promueve el remodelado cardíaco luego de un IAM. En experimentos en animales se observó que la eplerenona mejora los parámetros morfológicos y funcionales de remodelado cardíaco. En seres humanos, el estudio EPHESUS comparó el efecto de esta droga en 3313 pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo (definida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo <> 6 mEq/l), detectada en el 5.5% de los pacientes que recibieron eplerenona. El riesgo de hiperpotasemia fue mayor en sujetos con insuficiencia renal, diabetes y microalbuminuria. A diferencia de la espironolactona, el tratamiento con eplerenona no provocó ginecomastia, disfunción eréctil ni alteraciones menstruales. No obstante, este agente puede provocar aumentos leves en las concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos, creatinina y ácido úrico. También se observó incremento del nivel de transaminasas, aunque no hubo casos de insuficiencia hepática. Otros efectos adversos fueron tos (3.1%), cefaleas (11.6% a 16.4%) y dolores no específicos (6%). No se observaron alteraciones en la contractilidad cardíaca ni en el electrocardiograma.

Debido a su metabolismo por el CYP3A4, se debe tener precaución al combinar la eplerenona con fármacos inductores de esta enzima (rifampicina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) y con aquellos que la inhiben (antifúngicos azólicos, verapamilo, diltiazem, macrólidos e inhibidores de la proteasa, entre otros). Para evitar la hiperpotasemia, la eplerenona no debe administrarse junto con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de este ión.

La eplerenona está contraindicada en pacientes con hiperpotasemia (potasio > 5.5 mEq/l), insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <> 2 mg/dl en hombres y > 1.8 mg/dl en mujeres) y con hipersensibilidad a la droga. Su administración no está recomendada a embarazadas, ya que se desconoce el posible riesgo teratogénico en seres humanos (riesgo B de teratogenicidad según la Food and Drug Administration). Tampoco se recomienda su uso en mujeres que se encuentren en período de lactancia.

La indicación terapéutica aprobada para la eplerenona es como complemento del tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica ventricular izquierda posterior a un IAM. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg/día en una sola toma. Esta dosis se puede incrementar hasta 50 mg/día, siempre y cuando no haya hiperpotasemia ni insuficiencia renal franca. La titulación de la dosis se efectúa teniendo en cuenta las concentraciones plasmáticas de potasio.
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